만성 경도 스트레스에 노출된 쥐에서 뇌-장관 축을 통한 프로바이오틱스의 항우울 효과

Abstract

우울증은 뇌의 기능장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA 축), 면역체계와 관련됨이 보고되었으며, 최근 연구에서 장은 제 2 의 뇌라고 불리며, 장내 균총은 뇌-장관 축의 상호작용에 주요한 요소로 우울증의 새로운 기전으로 대두되었다. 생균을 비롯하여 사균은 항우울제 유사 효과를 가지고 있지만, 그 근본적인 기전은 명확하게 밝혀져 있지 않다. 따라서, 본 연구는 생균과 사균이 뇌-장관 축을 통한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과 세로토닌 경로를 조절함으로써 우울증 증상을 개선한다는 가설을 검증하기 위해 수행하였다. 생후 4주령의 수컷 wistar 쥐 32마리는 1주간의 적응 기간 후 4개의 군으로 무작위 분배하였다(n = 8). 한 군은 만성 경도 스트레스를 받지 않는 군(non-stress, NS)으로, 나머지 세 군은 만성 경도 스트레스 군으로 분배하였다. 만성 경도 스트레스 군은 다시 대조군(control, CON), 생균 투여 군(live probiotics, LP) 및 사균 투여 군(dead probiotics, DP)으로 나누어 각각 멸균수에 생균 또는 사균을 6×109 colony forming units(CFU)씩 녹여 12 주 동안 경구 투여 하였고, NS 군은 CON 군과 동일하게 멸균수를 경구 투여하였다. 만성 경도 스트레스 군은 실험 식이 공급 후 7주부터 5 주 동안 8가지의 만성 경도 스트레스를 수행하여 우울 증상을 유도하였으며, NS 군은 만성 경도 스트레스 군과 구역을 분리하여 스트레스 영향을 베재하였다. 실험 결과, 생균 및 사균의 공급은 자당 선호도 검사에서 자당 선호도 지수를 증가시켰고, 강제 수영 실험에서 climbing 지속 시간을 증가시켰으며 이러한 우울 행동 개선 효과는 생균과 사균 간에 유의한 차이를 나타내지 않았다. 또한, 생균 및 사균의 공급은 뇌와 장에서 부신피질자극호르몬 방출 인자의 발현과 혈액에서 부신피질자극호르몬 및 코르티코스테론의 농도를 감소시켰으며, 뇌와 장에서 글루코코르티코이드 수용체 발현은 증가시킴으로써 뇌와 장에서 HPA 축의 활성을 감소시켰다. 생균 및 사균의 공급은 뇌에서 세로토닌 농도와 뇌유래신경영양인자, 인산화된 cAMP 반응 요소 결합 단백질 및 세로토닌 1A 수용체의 발현을 증가시킴으로써 뇌에서 세로토닌 경로를 상향 조절하였다. 이와 반대로 장에서는 세로토닌 농도와 뇌유래신경영양인자, 인산화된 cAMP 반응 요소 결합 단백질 및 세로토닌 1A 수용체의 발현을 감소시킴으로써 장에서 세로토닌 경로를 하향 조절하였다. 한편, 생균 및 사균의 공급은 분변에서 Ruminococcaceae과의 풍부도를 증가시켰고, 뇌와 장의 단쇄 지방산 농도 및 뇌와 장의 투과성을 나타내는 지표인 occludin의 발현을 증가시켰다. 또한, 생균 및 사균의 공급은 염증 관련 지표인 종양괴사인자-α, 인터루킨-1β, 프로스타글란딘 E2 를 뇌와 장 모두에서 감소시켰고 혈액에서 지질다당류 농도를 감소시켰다. 결론적으로, 생균 및 사균은 HPA 축과 세로토닌성 경로를 조절함으로써 뇌-장관축을 통한 항우울 효과를 나타내었으며 생균과 사균의 항우울 효과는 유사한 것으로 나타났다.