페소테로딘의 핵심 중간체, (R)-2-[3-(Diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenol의 효율적 합성

Abstract

페소테로딘(Fesoterodine), (R)-2-[3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenylacetate,은 방광염치료제에 사용되는 muscarinic receptor antagonist로서 톨테로딘(Tolterodine)과 유사한 구조를 가지고 있지만 더 우수한 효능을 보이며 톨테로딘의 여러 부작용을 개선했다고 보고되어 있다. 본 그룹에서 수행하였던 톨테로딘의 합성기술을 바탕으로 페소테로딘의 핵심중간체, (R)-2-[3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenol,를 합성하는데 응용하였다. 본 연구에서는 페소테로딘 핵심 중간체의 효율적인 합성에 대해 소개하려고 한다. 우리는 출발물질로 ethyl benzoylacetate를 사용하여 합성을 시작하였다. NaBH4를 사용하여 간단한 환원과정을 거쳐 치환반응을 위한 이탈기 도입 후, diisopropylamine 치환반응을 진행하였다. Friedel-Crafts alkylation 반응이 다루기 쉽고 저렴한 산 촉매인 HClO4 조건 하에 수행되었으며, aldehyde의 환원과 chiral 분리 과정을 거쳐 총 수율 19%로 7단계 만에 페소테로딘 핵심 중간물질을 효율적으로 얻을 수 있었다. 본 연구결과를 토대로 페소테로딘의 상업적 생산 및 공정개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.