아스피린 과민성 호흡기 질환에서 아스피린의 IL-4 유도 활성에 대한 연구

Abstract

아스피린 과민성은 아스피린 과민성 호흡기 질환 (AERD)의 대표적인 특징이며, AERD는 COX-1 저해제들을 복용한 후 호흡기관의 심각한 염증을 일으키는 임상학적 증상을 보인다. 아스피린 과민성은 AERD의 가장 대표적인 marker이며 비융종증, 만성 비부비동염, 천식 환자들에서의 기관지 수축과 같은 공격적인 기도 질환 소견을 보인다. cysLT의 과도한 생산과 과민성은 AERD의 대표적인 특징이다. 반면, COX-1의 저해는 PGE2와 같은 항염증반응 매개체의 생산의 감소를 가져오게 한다. IL-4는 AERD와 연관된 염증반응들과 다방면에 걸쳐 영향을 미친다. IL-4는 면역세포들에서 LTC4 효소와 cysLT 수용체들의 발현을 증가시키는 ARED의 병태 생리적 특징을 유도한다. 또한, IL-4는 COX pathway 저해로 인한 PGE2 감소시키며, Th2세포 분화와 염증반응을 활성화 시킨다.. 본 연구는 AERD 병리발생과 연관된 면역 염증 세포들에서 아스피린 뿐만 아니라 다른 COX 저해제들인 Sodium salicylic acid (Nasal), indomethacin, celecoxib도 아스피린 유도 활성을 하느지 확인해보고 또한 연관되어있는 생화학적 및 분자적 pathway들을 조사하였다. 이들 4가지 COX 저해제들의 IL-4를 유도에 대한 효과를 알아보기 위하여 재대혈 유래 호산구와 비만세포, PBMC 및 그들을 대표하는 cell line들에 COX 저해제들을 처리한 후 RT-PCR, Real-time PCR, FACS, IL-4 promoter reporter assay, MAPK activation assay, EMSA assay를 수행하여 IL-4 유도 활성을 관찰하였다. 아스피린은 농도 의존적으로 IL-4 발현을 유도하며, reporter assay에서도 IL-4 promoter 활성이 유도되었다. 이러한 IL-4 유도는 다른 COX 저해제인 sodium salicylic acid에서도 아스피린 처리시 때보다 적지만 IL-4 유도가 이루어지는 것을 관찰할 수 있었다. 하지만 indomethacin과 celecoxib에서는 IL-4 유도를 관찰할 수 없었다. 이는 아스피린의 IL-4 활성 유도가 COX 저해와는 무관하게 이루어진다는 것을 시사한다. COX 저해제들의 IL-4 생성을 유도하는 능력은 MAPKs의 활성, IL-4 promoter 내 P element들에서의 DNA-protein 결합들 형성, nuclear factor of activated T cells (NFAT) 1과 2의 유도 및 IL-4 주요 전사인자들 등이 연관되어 있음을 증명하였다. ARED 환자 실험 결과를 보게 되면, 일반 천식 환자의 PBMC보다 아스피린 과민성 천식 환자 PBMC에서 아스피린에 의한 IL-4가 생성이 훨씬 더 유도 되었다. 또한 아스피린이 COX pathway를 저해해서 cysLT의 생성을 증가시키며, 반대로 PGE2 생성을 감소키는 것을 AERD환자 PBMC에서 관찰하였다. 우리의 결과는 IL-4가 아스피린에 의한 염증반응에 주된 요소이며 AERD 병리생성에 중요한 역할을 한다고 제안한다.