Limaprost 중간체 합성공정 개선

Abstract

기존의 알려진 Limaprost 합성법을 분석하여 전체 수율에 가장 큰 영향을 미치는 화합물로 (1S,2R,3S,4R)-2-[(Z)-5-(benzyloxy)pent-2-en-1-yl]-3-{[(tert-butyldimethylsilyl)-oxy]methyl}-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]cyclopentanol (14)으로 판단하였다. 본 연구에서 5-O-benzoyl이 치환된 Corey lactone 16을 출발물질로 사용하여 (1S,2R,3S,4R)-2-[(Z)-5-(benzyloxy)pent-2-en-1-yl]-3-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-methyl}-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]cyclopentanol (14)를 합성하였다. 출발물질 16의 일차 알코올인 4-hydroxymethyl기에 TBDMS기를 도입한 (1S,5R,6S,7R)-6-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-one (17)을 합성하였다. 화합물 17은 sodium methoxide / methanol을 사용하여 5-O-benzyl기를 제거하고 그 자리에 보호기로 THP를 도입한 (3aR,4S,5R,6aS)-4-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one(11)로 합성되었다. 화합물 11의 lactone을 DIBAL-H로 환원시켜 알데하이드를 얻었으나 이웃탄소에 생성된 OH기와 hemiacetal을 형성한 구조 12로 존재함을 proton NMR spectrum으로 확인하였다. 화합물 12와 benzyl bromide로부터 3단계 과정으로 만들어진 [3-(benzyloxy)propyl]triphenylphosphonium bromide (13)과 Wittig-reaction으로 최종 목표화합물 (1S,2R,3S,4R)-2-[(Z)-5-(benzyloxy)pent-2-en-1-yl]-3-{[(tert-butyldimethylsilyl)-oxy]methyl}-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]cyclopentanol (14)을 합성하였다.