유방암에서의 체세포변이에 의한 전사적 재프로그래밍

Abstract

유전자의 단백질 비암호영역에서 생긴 유전 변이는 전사 인자의 결합 양상을 변화시켜 유전자의 발현을 조절한다. 이는 여러 질병의 유전적인 원인이 되기도 하는데 일부 암에서도 이러한 기작이 밝혀지기도 하였다. 본 연구는 유방암 (breast invasive, BRCA)환자의 유전 변이 데이터를 분석하여 유전자의 단백질 비암호영역에서 생긴 체세포 유전 변이가 암의 발생에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 본 연구를 위해서 the cancer genome atlas (TCGA)에서 생산한 유방암 환자의 임상 정보가 포함된 다양한 오믹스 데이터를 이용하였다. 특히 유전 변이를 측정 가능한 전장 유전체(Whole Exome Sequencing, WES) 자료와 유전자 발현을 측정한 전사 유전체 정보(RNA-seq)을 활용하였다. 총 370 명의 유방암 환자들의 유전 변이 데이터와 유전 변이 데이터로부터 체세포 유전 변이 데이터만을 선별하여 분석을 진행하였다. 정상 유방 조직과 유방암 조직으로부터 추출한 세포주에서 확인한 디엔에이 가수 분해 효소 1 민감 (Dnase1 hypersensitive, DHS) 영역과 전사 인자 결합 영역 (Transcription factor binding site, TFBS) 정보를 활용하여 특정 영역을 설정하고 유전 변이의 비율을 확인하였다. 디엔에이 가수 분해 효소1 민감 영역과 전사 인자 결합 영역이 겹치는 영역에서의 유전 변이 비율이 다른 영역에 비해 유전 변이 비율이 높다는 것을 확인하였다. 또한 특정 영역에서 나타난 유전 변이의 유무에 따라서 두 그룹을 나눠 임상정보와의 연관성을 확인하였다. 그리고, 각 전사 인자 별로 정의한 특정 영역에 대하여 전사 인자 별 특정 영역의 길이와 환자의 평균적인 유전 변이의 개수와의 관계를 확인해 보았다. 특정 영역의 길이에 비해 유전 변이의 개수가 많거나 적은 전사 인자를 확인할 수 있었다. 그리고, Genotype-Tissue Expression (GTEx) project 에서 생산한 유전 변이와 유전자 발현 연관성을 분석한 데이터를 이용하여 유방암에서 유전자의 발현을 조절할 것으로 여겨지는 유전 변이를 선별하였다. 각 유방암 환자의 유전자 발현 량 정보를 이용하여 유전자의 단백질 비 암호 영역에서 나타난 체세포 유전 변이가 유전자 발현 량을 변화시키는지를 확인하였다. 그리고 인접한 유전자와 연관성이 확인된 체세포 유전 변이가 유전자 발현을 변화시키는지 확인해 보았다. 결론으로 유방암에서 단백질 비 암호 영역에서 나타나는 유전 변이는 유전자의 발현을 조절하는 전사 조절 지역에서 전사 인자의 결합 양상을 변화시키며 유전자의 발현을 변화시키는 것을 확인하였으나, 일정한 유형을 찾는 것은 어려웠다. 이는 다양한 전사 인자에 대한 결과를 함께 분석해야 할 필요성을 제시하고 있다.