루푸스 신염 치료반응 예측을 위한 임상 및 분자 바이오마커 연구

Abstract

국문요지 배경 및 목적: 전신홍반루푸스는 다양한 임상 양상을 나타내는 만성 염증성 질환이다. 전신홍반루푸스 환자의 약 40~70%에서 신장침범이 보고되고 있으며, 이러한 루푸스 신염은 루푸스 환자의 주된 사망 원인 중의 하나이다. 지 난 10여년 동안 루푸스 신염 치료는 많은 발전을 이루어 왔지만, 40%까지 이르는 적지 않은 환자에서 유도치료에 반응하지 않는 것으로 알려져 있다. 또한 이러한 루푸스 신염 치료반응을 예측하는 임상적/분자생물학적 마커들이 부족한 점도 한계로 대두되고 있다. 그래서 본 연구의 첫 번째 목적은 전향적 코호트 연구를 통해 루푸스 신염 환자의 유도치료 반응률을 확인하고, 나아가 치료반응의 예측 인자를 규명하는 것이다. 두 번째 목적은 새로운 분자생물학 적 후보 바이오마커들을 선정하여 루푸스 신염 치료반응과 관련이 있는 바이오마커를 선별하고, 치료반응을 예측할 수 있는 바이오마커를 규명하고자 함이다.

대상과 방법: 1. 루푸스 신염 환자의 치료반응 예측 임상적 인자 연구. 신장조직검사를 받은 활동성 루푸스 신염 환자 중 유도치료 이후 1년 동안 추적 관찰한 75명의 환자를 대상으로 완전관해 (Complete responder), 부분관해(Partial responder), 비관해 (Non-responder) 그룹으로 분류하여 유도치료반응률을 확인하였다. 또한, 유도치료 이후 6개월 시점에서 완전반응을 예측 할 수 있는 임상적 인자들을 조사하였다.

2. 루푸스 신염 환자의 치료반응 예측 분자생물학적 바이오마커 연구. 신장조직검사를 받은 활동성 루푸스 신염 환자 중 유도치료 이후 1년 동안 추적 관찰한 66명의 환자를 대상으로 1년 치료반응에 따라 50명의 완전관해군 (치료반응군)과 16명의 비관해군(치료 무반응군)으로 분류하였다. 기존 문헌 검색을 통해 루푸스 신염과 관련이 있는 12개의 분자생물학적 바이오마커 [Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), interferon gamma-induced protein 10 (IP-10), interferon-γ (IFN-γ), interleukin 6 (IL-6), interleukin 16 (IL-16), interleukin 17/17A (IL-17/17A), interleukin 23 (IL-23), tumor necrosis factor receptor II (TNF-RII), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), retinol binding protein 4 (RBP4), vitamin D binding protein (VDBP), and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)]를 선정하였고, 유도치료 시작 0개월, 3개월, 6개월, 12개월 시점에 12개의 바이오마커 레벨을 혈청과 소변 각각에서 측정하였다. 이를 통해 치료 반응에 따른 바이오마커 레벨 차이를 확인하였고, 치료반응을 조기에 예측할 수 있는 바이오마커를 조사하였다.

결과: 1. 완전관해, 부분관해, 비관해 군의 3개월 치료반응은 각각 39%, 28%, 33%였으며, 6개월 치료반응은 52%, 27%, 21%로 완전 관해율이 3개월에 비해 13% 증가하였으며, 12개월 반응률은 51%, 24%, 25%로 6개월 반응률과 비슷한 수준을 보였다. 다변량 분석을 통한 6개월 완전 관해 예측 임상적 인자로는 3형 루푸스 신염 (Class III)이 양의 예측 인자였으며, 반면 어린 나이 발병, 재발성 루푸스 신염, 그리고 항-Ro 항체 양성 환자의 경우 음의 예측 인자임을 확인 하였다.

2. 12개의 분자생물학적 바이오마커의 기저(Baseline) 레벨에서는 소변 uIL-17을 제외하고는, 치료반응군과 무반응군 두 그룹 간 차이는 관찰되지 않았다. 6개의 바이오마커 (소변 uVDBP, uMCP-1, uIL-6, 그리고 uIP-10, 혈청 sIP-10, 그리고 sIL-23)에서는 무반응군에서 반응군 보다 각 시점에서 높은 레벨이 나타나는 것을 확인하였고, 특히 12개월에서는 모두 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 소변 uIL-17의 기저 레벨이 1년 치료반응을 AUC 0.70 (95%CI 0.54-0.87)로 예측하였다. 소변 uIL-6 및 uIL-23에서는 3개월 변화량 (3개월 레벨과 기저 레벨과의 차이 값)이 1년 치료반응을 각각 AUC 0.70 (95%CI 0.54-0.85), 0.71 (95%CI 0.57-0.85)로 예측하였으며, uIL-6 와 uIL-23의 바이오마커의 조합을 통해서는 AUC 0.75 (95%CI, 0.61-0.90)으로 향상된 예측능력을 보여주었다.

결론: 본 연구는 전향적 루푸스 코호트 연구를 통해 루푸스 신염 환자의 유도치료 반응률을 살펴보았으며, 이를 통해 단기 치료반응의 임상적 예측 인자를 확인할 수 있었다. 또한, 선정된 분자생물학적 바이오마커 12개 중 6개의 바 이오마커(소변 uVDBP, uMCP-1, uIL-6, uIP-10, 혈청 sIP-10, sIL-23)는 치료 반응 모니터링을 위한 지표로 사용될 수 있음을 확인하였다. 또한, 기저 소변 uIL-17 그리고 소변 uIL-6 및 uIL-23의 3개월 변화량은 1년 치료반응을 예측 할 수 있는 조기 치료반응 지표로서의 잠재력이 있음을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 임상적/분자생물학적 바이오마커를 활용하여 루푸스 신염 환자의 1년후 치료반응을 조기에 예측하고 환자 개개인의 예측된 치료반응률을 고려 하여 좀더 적극적인 치료를 통하여 완전관해율을 개선하는데 도움이 될 것으 로 기대된다.