알츠하이머성치매치료제로서JNK3억제제에관한연구

Abstract

알츠하이머질환은치매의대부분을차지하고있는퇴행성뇌질환중하나이다.기억력감퇴,언어능력저하와같은증상을나타내는질환이며병인으로는유전적요인뿐아니라아밀로이드베타(Aβ),Tautangle과같은원인들이보고되어있다.하지만아직정확한발병기전이밝혀지지않아다양한치료제타겟이있는상황이다.c-JunN-terminalkinases(JNKs)는Stressactivatedproteinkinase(SAPK)라고도불리며mitogen활성화단백질인산화효소(MAPK)의속하는인산화효소이다.JNKs는세가지유전자(JNK1,JNK2,JNK3)로암호화되어있으며JNK1과JNK2는대부분의세포와조직에발현되는반면JNK3는주로뇌와같은중추신경에특이적으로발현된다.또한JNK3는알츠하이머질환을갖는환자군에서높은발현율을나타낸다.그와관련되어JNK3는Amyloidprecursorprotein(APP)를인산화하여아밀로이드-베타를생성하는것으로알려져있으며Tau단백질을인산화하여Tautangle을형성하는데관여하는것으로알려져있다.이러한이유들로인하여알츠하이머치료제로서JNK3억제제를개발하고자연구를수행하였다. 본연구에서는JNK3에관하여선택성과효능이있는선도화합물을이미설계및합성하였으며,선도화합물의문제점들을보완하기위하여새로운유도체들을설계및합성하였다.pyrimidine-4-yl-imidazole구조를골격으로갖는선도화합물을이용하였으며대사적인측면을보완하기위하여플루오르화반응을통한유도체를설계및합성을하였다.또한선택성을높이고합성적인측면을보완하기위하여구조의강직화방법을이용,새로운유도체들을설계및합성하였다.선도화합물과JNK3의결정구조를이용하여유도체들을설계하였으며Maestro나Cybyl과같은모델링프로그램을활용하여설계하였다.