대장암에서 긴 비암호화 RNA SNHG16이 만들어내는 짧은 단백질의 기능 연구

Abstract

대장암 (colorectal cancer, CRC)은 3대 암중 하나로서, 발병률 및 사망률이 높은 암으로 알려져 있다. 주로 높은 연령과 비만, 흡연과 같은 생활 습관으로 인해 발병하며 드물게는 유전적 요인으로도 생길 수 있다. 이러한 대장암은 외과적 수술이나 화학요법으로 다양하게 치료하고 있으나, 다양한 부작용을 동반하기 때문에 최근에는 표적치료에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 긴 비암호화 RNA (long non-coding RNA, lncRNA)는 일반적인 mRNA와 다르게 단백질을 암호화하지 않으며, 그 자체로 기능하는 RNA를 의미한다. 이러한 긴 비암호화 RNA들은 전사 이후에 핵 또는 세포질에 위치하며 여러 기능을 통해 암과 같은 질병과 연관이 되어있다. 이 중, 많은 선행연구에서는 Small Nuclear RNA Host Gene 16 (SNHG16)가 lncRNA로서 대장암에서 과발현되어 있고 종양 형성 유전자로 작용한다고 알려져 있다. 한편, 최근에는 단백체와 유전자 서열을 분석하는 기술 등이 발전함에 따라 단백질을 암호화하고 있지 않음에도 긴 비암호화 RNA가 짧은 길이의 단백질 (micropeptide)을 만들어낸다는 내용의 연구들이 발표되고 있다. 이에 따라 본 연구에서는 SNHG16이 lncRNA로 기능할 뿐만 아니라 번역 과정을 거치는지 초점을 맞추고자 하였다. 먼저 염기서열 분석을 통해 해당 lncRNA는 크게 네 가지의 유전자 동형을 가지며 이는 exon2의 유무와 exon4의 길이에 따라 분류할 수 있음을 확인하였다. 또한, 대장암 세포주에 cycloheximide (CHX)를 처리하거나, nonsense mRNA decay (NMD)의 핵심 인자인 regulator of nonsense transcripts 1 (UPF1)의 발현을 감소시켰을 때 SNHG16의 RNA가 증가한 것을 확인했다. 추가적으로, 32번째에 위치한 개시코돈에서 시작하는 짧은 단백질이 만들어지는 것을 발견했으며, 플라스미드를 이용한 과발현을 통해 짧은 단백질이 대장암 세포에 미치는 영향을 알아보았다. 그 결과, exon2가 없는 SNHG16 RNA로부터 번역되어서 나오는 33개의 짧은 단백질 (MP33)은 대장암 세포의 이동, 침투 그리고 증식 능력에 영향을 미치며, exon2가 있는 SNHG16 RNA로부터 번역되어서 나오는 20개의 짧은 단백질 (MP20)은 증식에만 영향을 미친다는 것을 확인했다. 이러한 연구들을 통해서, SNHG16은 긴 비암호화 RNA로 기능할 뿐만 아니라 짧은 단백질을 합성하여 대장암의 진행과 전이에 중요한 영향을 미친다는 것을 확인했다. SNHG16의 이러한 세포 내 기능들은 궁극적으로 바이오마커 및 치료 표적으로서의 가능성을 시사하고 있다.