Putative role of functional Interferon Regulatory Factor 5 polymorphism on rheumatoid arthritis in Korean population

Abstract

Objectives. Recent studies suggest that polymorphisms of interferon regulatory factor 5 (IRF5) are significantly associated with systemic lupus erythematosus in several populations. The effect of IRF5 polymorphism on susceptibility of rheumatoid arthritis (RA) has been investigated and the results were inconsistent in each studies. This study analyzed the genetic effects of IRF5 polymorphisms on RA in the Korean population. Methods. Eight single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and two insertion-deletion polymorphisms in IRF5 were genotyped in 2,183 subjects (1,204 RA cases and 979 controls) using the TaqMan method. The genetic effects of SNPs on the risk of RA were evaluated using multivariate logistic regression and chi-square tests, with controlling for age, sex and shared epitope (SE) and then performed conditional analysis by the SE status and anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibody (Ab) status. Data from a Mantel-Haenszel meta-analysis of odds ratios (ORs) were subsequently combined in a separate analysis with the results of the association of rs2004640 with RA from previous study. Results. Two of the IRF5 polymorphisms, CGGGGindel (OR=1.38, 95% confidence interval [95% CI]=1.09?1.76, Pcorr=0.04) and rs2004640 (OR=1.36, 95% CI=1.09?1.68, Pcorr=0.03), and one haplotype, including rs2004640 and CGGGGindel, ht3 (A-Del-T-C-del-A-T) (OR=1.39, 95% 95% CI=1.09?1.79, Pcorr=0.04) were significantly associated with an increased risk of RA. After stratification according to anti-CCP Ab and SE status, rs2004640 was associated with anti-CCP Ab positive status or SE positive status. A combined analysis including all three independent cohorts from the previous study revealed an association of the rs2004640 with RA (pooled OR=1.21, 95% CI=1.07?1.38, pooled P=0.0031 in dominant model). Conclusions. Our results suggest that the IRF5 polymorphism is associated with genetic susceptibility to RA at least in Korean population and that it may contribute to disease susceptibility in SE positive or anti-CCP Ab positive patients.; 배경 및 목적: Interferon regulatory factor 5 (IRF5)는 interferon에 의해 유도되는 신호경로의 전사인자 중의 하나로써, 여러 염증반응과 세포주기 및 세포 자연사에 연관된 인자들의 발현을 조절한다. 최근 연구결과에 의하면 IRF5의 유전자 다형성이 전신홍반루푸스의 감수성과 연관이 있는 것으로 나타났으나 류마티스관절염 환자들을 대상으로 한 연구에서는 각각의 연구에서 일치하지 않는 결과를 보여주었다. 이번 연구의 목적은 IRF5 유전자 다형성이 한국인 류마티스관절염의 유전적 감수성에 영향을 주는지 알아보고자 함이다. 대상과 방법: 한양대학교 류마티스 병원에 내원한 1204명의 한국인 류마티스 관절염 환자들과 979명의 건강한 한국인을 대상으로 Taqman(R) 분석을 통하여 10개의 IRF5 유전자 다형성에 대한 유전자 분석을 시행하였다. 류마티스관절염에 대한 IRF5 유전자 다형성의 영향은 나이, 성별, shared epitope (SE)으로 보정한 로지스틱회기분석과 chi-square test를 이용하여 분석하였다. 이후 환자군을 SE status와 anti-CCP Ab status로 나누어 각 군에서의 IRF5 유전자 다형성의 영향을 분석하였다. 또한 이전에 보고된 연구와 본 연구를 종합하여 본 연구에서 유의한 결과를 보인 IRF5 유전자 다형성 중 하나인 rs2004640 다형성에 대한 Mantel-Haenszel 메타분석을 시행하였다. 결과: 연령 및 성별, HLA-DRB1 SE 보유상태를 보정하여 분석한 결과, rs2004640과 CGGGGindel 유전자 다형성은 류마티스관절염의 발생과 의미있는 연관성을 보였다 (rs2004640 : OR=1.36, 95% CI=1.09?1.68, Pcorr=0.03, CGGGGindel : OR=1.38, 95% CI=1.09?1.76, Pcorr=0.04). 환자군을 SE status와 anti-CCP Ab status로 나누어 분석한 결과 rs2004640 유전자 다형성은 SE 양성인 환자군과 anti-CCP Ab 양성인 군에서만 유의한 연관성을 보였다. 이전에 발표된 연구의 대상인 세 개의 독립적인 코호트에서의 결과를 포함하여 본 연구의 결과와 함께 시행한 메타분석결과, rs2004640 유전자 다형성은 류마티스관절염의 발생과 의미있는 연관성을 보였다 (pooled OR=1.21, 95% CI=1.07?1.38, pooled P=0.0031). 결론: IRF5 유전자 다형성은 한국인 류마티스관절염의 감수성에 대하여 유의한 연관성을 보였고 이러한 연관성은 SE status와 anti-CCP Ab status에 따라서 차이가 있는 것으로 나타났다.