선택적인 T-type 칼슘채널 억제제로서 피페리딘 유도체의 합성 및 생리활성 연구

Abstract

저전압활성 (low voltage activated) T-type 칼슘채널은 심혈관, 시상, 신경계, 그리고 내분비계에서 발현되며 부정맥, 고혈압, 심부전증과 같은 다양한 심혈관 장애뿐만 아니라 간질, 신경병증성 통증과 같은 신경성 장애의 치료를 위한 새로운 병리학적 표적으로 기대되고 있다. 이러한 큰 잠재성에도 불구하고, 선택적인 T-type 칼슘채널 억제제에 대한 개발 부족으로 인하여 그들의 생리학적 역할에 대한 명확한 규명이 지연되고 있다. 또한 T-type 칼슘채널을 억제한다고 보고된 화합물들의 대부분은 다른 이온채널 또는 수송체 (transporter)들에게 영향을 주고 있어 선택성이 크게 떨어진다. 따라서 T-type 칼슘채널 연구를 위한 강력한 약리학적 도구이며, 새로운 치료학적 전략의 대표격인 선택성이 높은 억제제의 개발은 매우 시급하다. 이에 본 연구에서는 약리단 (pharmacopore mapping)을 기반으로 T-type칼슘채널에 높은 약효와 선택성을 가지는 화합물들을 합성하였으며, 초고속 탐색기술 (HTS)을 위해 개발된 FDSS 6000 분석 시스템으로 생리학적 특성을 측정하였다. 그리고 FDSS 저해활성이 50% 이상인 화합물들을 선별하여 patch clamp 기술에 의한 hERG channel IC50 감소활성을 측정하였다. 그 결과, 합성된 많은 화합물들이 대조물질인 Mibefradil과 비슷한 억제 효과를 보였다. 그 중에서, 화합물 30e가 FDSS를 이용한 활성검색에서 71.99%의 억제효과를 보였으며, 감소활성 hERG channel의 IC50 값은 2.80± 0.36 μM 로 나타남으로서 가장 좋은 T-type calcium channel 억제활성을 보였다.