흰쥐 태아 신경줄기세포에서 Nurr1과 RXR-alpha의 이합체화가 도파민 신경세포 표지 발현에 미치는 영향

Abstract

레티노이드 수용체는 핵에 존재하는 스테로이드 호르몬 수용체 family의 하나로 ligand-activated transcription factor로서 작용한다. 레티노이드 수용체중 하나인 retinoid X receptor(RXR)는 몇몇 nuclear receptor(NR)와 heterodimer를 형성할 수 있는 기능을 가지고 있다. RXRα는 도파민 신경세포 발생에 필수적이라 알려진 orphan nuclear receptor인 Nurr1과 heterodimer를 형성하며 리간드인 9-cis retinoic acid에 의해 활성화 된다고 보고 되어있다. 본 연구는 neural precursor cell(NPCs)에서 RXR alpha(RXRα) 유전자의 도파민 신경세포 유도에 관련성을 이해함으로써 Parkinson disease에 대한 세포치료에 기여하고자 수행되었다. RXRα-Nurr1 heterodimer가 tyrosine hydroxylase(TH) 발현에 미치는 영향을 조사하기 위하여 Nurr1 유전자와 RXRα 유전자를 retroviral vector를 이용하여 NPCs에 과발현 시켰다. 그 결과 RXRα-Nurr1 heterodimer를 형성함을 확인하였고, Nurr1에 의해 유도되는 TH+ 도파민 신경세포의 생성이 Nurr1과 RXRα를 동시에 발현 시 TH promoter의 activity를 감소시킴으로써 그 수가 현저히 감소됨을 확인하였다. 이러한 TH+ 도파민 신경세포 감소 현상은 Nurr1과 RXRα의 dimeric binding mutant를 도입함으로써 억제되었다. 이는 RXRα 유전자가 Nurr1에 의해 활성화 되는 TH promoter의 활성을 heterodimer 형성을 통해 불활성화시킴으로써 TH 발현세포의 수를 감소 시킨다 여겨진다. 즉 RXRα-Nurr1 heterodimer는 TH promoter 상의 NBRE외에 다른 region에 inhibitory element를 갖음으로써 Nurr1으로 유도된 TH 발현을 억제하는 역할을 한다 여겨진다. 이러한 inhibitory element는 TH promoter deletion mtant로 실험한 결과 TH promoter -3.6 ~ -5.2Kb 사이에 존재하는 것으로 추측된다. 이상의 결과로 Nurr1으로 유도된 TH 발현에 대한 RXRα의 억제 작용은 TH promoter의 upstream site에 존재하는 inhibitory element에 영향 때문으로 보이며, 본 연구는 RXRα의 cellular mechanism을 이해하는데 도움이 될 것이라 여겨진다.