원료 의약품으로 사용되는 퀴놀린 및 1,3,5-Triazine 유도체의 합성법 개발

Abstract

PART Ⅰ The Developments of the Synthesis for the Quinolines as the Pharmaceutical Materials

Pitavastatin은 quinoline을 포함하는 statin의 한 종류로 고지혈증과 같은 혈관계 질병을 예방하는 치료 의약품이다. 간에서의 콜레스테롤 생합성을 촉진하는 HMG-CoA 환원 효소를 억제한다. 본 연구에서는 Pitavastatin의 경제적인 화학적 합성 방법을 개선하기 위해 Pitavastatin을 구성하는 두 part, 즉 quinoline부분과 side chain인 t-butyl (3R, 5S)-6-oxo-3,5-isopropylidenedioxyhexanoate에 대한 합성법 개선을 시도하였다. 다양한 염기를 사용하여 ethyl cyclopropanecarbonylacetate의 합성 조건을 개선하였고, 얻은 ethyl cyclopropanecarbonylacetate와 2-aminophenyl 4-fluorophenyl ketone을 반응시켜 ethyl 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carboxylate를 합성하였다. 또한 cis-1-ethoxy-2-(tri-n-butylstannyl)ethylene으로 quinoline에 3,5-dihydr-oxyhept-6-enoic acid을 도입하는 기존의 방법과는 달리 t-butyl (3R,5S)-6-oxo-3,5-isopropyl- idenedioxyhexanoate를 t-butyl 2-[(4R,6S)-6-(hydroxylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate의 Swern oxidation으로 합성하였다.

PART Ⅱ The Developments of the Synthesis for the 1, 3, 5-Traiazines Derivatives as the Pharmaceutical Materials

2,6-Disubstituted-4-(1,3-thiazol-2-yl)aminopyrimidine 유도체는 기존의 microtubule affinity regulating kinase(MARK)의 저해제와 구조적으로 유사해서 선택적 microtubule affinity regulating kinase(MARK)의 저해제로 개발되고 있다. Microtubule affinity regulating kinase(MARK)는 tau 단백질의 역할에 영향을 미치는 물질로 알츠하이머(Alzheimer’s disease)의 발병의 원인과 관련 있는 것으로 알려져 있다. 중심 골격이 pyrimidine인 경우에 2,4,6번의 3곳에 치환 반응을 일으키는 반응 조건이 매우 어렵고 여러 반응 단계를 거쳐서 최종 생성물을 얻을 수 있다. 그러나 pyrimidine 대신에 1,3,5-triazine 계열인 cyanuric chloride (CNC)를 사용하면 비교적 단순한 반응 조건으로 합성할 수 있다. CNC의 세 개의 chloro group이 반응 온도에 따른 선택적 치환이 가능하며 one-pot 반응으로 반응 시간을 단축할 수 있다. 본 연구에서는 CNC를 이용하여 2,6-disubstituted-4-(1,3-thiazol-2-yl)amino-[1,3,5]-triazine의 유도체를 합성하는 반응 조건을 연구하였다.