분자 형상과 정보 엔트로피에 기반한 생체분자 포켓 인식의 최적화

Abstract

신종 질병들의 등장과 노령 인구의 증가로 인해 신약에 대한 요구가 급속히 증가하고 있다. 그럼에도 불구하고 신약 개발은 일반적으로 10년 이상의 긴 시간과 8억 달러 이상의 막대한 자본이 소요되는 과정이다. 이를 극복하기 위해서는 질병을 일으키는 생체분자의 기능을 억제할 수 있는 화합물인 선도물질을 정확하고 빠르게 찾는 것이 중요하다. 효과적이고 빠르게 선도물질을 찾는 방법으로써 생체분자의 3차원 구조와 컴퓨터를 이용한 “구조 기반 신약발굴법 (structure-based drug design)”이 대두되고 있다. 질병을 일으키는 표적 분자에서 화합물(리간드)이 결합하는 리간드 결합부위를 효과적으로 예측하는 것은 구조기반 신약발굴에 있어서 필수적인 요소이다. 우선 표적 분자의 구조로부터 리간드 결합 부위를 찾아내고, 표적 분자와 리간드 사이의 에너지 계산을 통해서 실제로 표적 분자에 결합 가능한 화합물들을 선별하여 선도물질을 결정한다. 리간드 결합부위는 기하학 관점에서 분자 표면의 오목하게 들어간 “포켓” 부위라고 알려져 있다. 따라서 다양한 포켓 인식 알고리듬들이 개발되고 있으나 대부분 리간드를 무시한 채 표적 분자만을 고려하고 있으므로 구조 기반 신약발굴에 최적화 되지 못한 단점을 가지고 있다. 본 논문에서는 구조 기반 신약 발굴에 효과적인 포켓을 예측하기 위해서 리간드의 형상과 정보 엔트로피를 사용하였다. 포켓 인식 알고리듬은 최근 개발된 원자의 보로노이 다이어그램을 이용한 베타 세입에 기반을 둔다. 리간드의 형상 descriptor들은 최소 반경 구와 주성분분석, 반데르발스 부피, 베타 세입 부피 등을 이용하여 정의될 수 있다. 표적 분자는 표면 원자들 간의 근접 정보를 정확하고 효율적으로 표현하는 베타 세입(beta-shape)을 이용해 나타내었다. 베타 세입의 특성을 이용하여 각 표면 원자들은 표면에 노출되는 구간 값을 가지게 된다. 그러면 포켓은 리간드의 형상 descriptor에 의한 값과 원자들의 표면 노출 구간 값을 통해 계산된다. 여러 형상 descriptor들을 이용하여 Protein Data Bank의 실제 분자들에 대해 포켓을 계산하였다. 계산된 포켓을 평가하기 위해서 실제 분자의 리간드 결합 부위를 실제 포켓으로 가정하였다. 계산된 포켓은 다음과 같이 confusion matrix에 기반한 다양한 통계 계산 방법을 통해 평가 하였다: receiver operating characteristic (ROC)와 precision-recall (PR), ordinal association, 정보 엔트로피. 결과적으로 리간드의 반데르발스 부피를 이용한 descriptor에 의해 최적화된 포켓을 계산하였으며 포켓 인식의 성능 검증에 정보 엔트로피를 도입하였다. 포켓 계산에 있어서 리간드의 형상을 도입한 본 연구는 리간드를 고려한 포켓 계산의 시발점으로써 앞으로 신약 개발의 주요한 연구 방법으로 사용될 것을 기대하고 있다.