한국인 비소세포성 폐암 환자에서 Wnt 7a 유전자 촉진자 메틸화 관련 연구

Abstract

Background: Wnt signaling pathway has regulating roles of cell proliferation, differentiation and polarity. Aberrant Wnt pathway regulation can lead to abnormal cell proliferation and cancer. Loss of Wnt7a expression has been implicated in lung cancer cell lines. Methods: Methylation-specific PCR for Wnt7a was carried out in 117 surgically resected or bronchoscopically taken non-small cell lung cancer (NSCLC) formalin-fixed paraffin-embeded tissues. We analyzed if Wnt7a promoter methylation in lung tissues was associated with various clinical and pathological manifestations of NSCLC. Results: The methylation of Wnt7a gene promoter was detected in lung tissues of 32 of 117 (27.4%) patients with NSCLC. Wnt7a promoter methylation was observed to be correlated with advanced tumor stage; higher pathological stage (P <0.001), lymph node metastasis (P = 0.043) and distant metastasis (P <0.001). Additionally, the methylation of Wnt7a promoter led to the loss of E-cadherin expression (P <0.001). However, promoter methylation of Wnt7a was not closely related with gender, age, histological type, or smoking condition. Conclusions: These findings suggest that the loss of Wnt7a gene induced by promoter methylation might be an important prognostic factor of NSCLC and restoration of Wnt7a might be a promising treatment of NSCLC.|배경 및 목적: Wnt 신호 경로는 세포 성장과 분화, 극성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. Wnt 신호 경로의 이상은 비정상 세포의 성장과 악성종양을 일으킬 수 있고, 폐암 세포 주 실험에서도 Wnt7a 발현의 소실된다고 알려져 있다. 하지만, 폐암의 발병, 경과에 Wnt7a가 어떤 관련이 있는지는 현재까지 알려져 있는 바가 없다. 본 연구는 비소세포폐암의 발병이나 진행과정에 Wnt7a가 어떤 역할을 하는 지 알아보고자 시행되었다. 연구방법: 한양대학교병원에서 폐암으로 진단받은 117명의 환자들의 조직검사 파라핀 블록을 가지고 메틸화 중합효소 연쇄반응을 시행하여 Wnt7a 발현 소실 정도를 확인하였고, 소실 정도와 환자들의 임상 양상 간의 상관 관계를 분석하였다. 폐암의 진행 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 E-cadherin의 발현 정도를 면역조직화학 검사를 이용하여 측정하였고, 측정값과 Wnt7a의 발현 소실과의 상관 관계를 추가로 분석하였다. 결과: 117명의 환자들의 조직 중에서 Wnt7a 유전자 촉진자의 메틸화 반응은 32명(27.4%)에서 확인되었다. Wnt7a 유전자 촉진자의 메틸화 반응과 환자들의 임상 양상 과의 관계를 분석하였을 때, 메틸화 반응은 병리학적 병기(p<0.001)와 림프절 침범 상태(p=0.043), 원격 전이(p<0.001)와 관련성 있어 상대적으로 더 진행된 병기의 환자들에서 Wnt7a 발현 소실이 의미 있게 나타났다. 성별이나 연령, 조직학적 유형, 흡연 유무는 상관 관계가 없었다. Wnt7a 유전자 촉진자의 메틸화 정도와 E-cadherin 발현 정도를 비교 분석하였을 때는 E-cadherin의 발현 정도와 Wnt7a 발현 소실 정도는 강력한 상관 관계가 있음을 확인하였다(p<0.001). 결론: Wnt7a 발현 소실은 비교적 진행된 폐암 병기에서 의미 있게 나타났으며, E-cadherin의 발현 소실과도 좋은 상관관계를 보여 Wnt7a는 비소세포폐암 예후에 관련이 있는 인자로 고려될 수 있을 것으로 생각된다.; higher pathological stage (P <0.001), lymph node metastasis (P = 0.043) and distant metastasis (P <0.001). Additionally, the methylation of Wnt7a promoter led to the loss of E-cadherin expression (P <0.001). However, promoter methylation of Wnt7a was not closely related with gender, age, histological type, or smoking condition. Conclusions: These findings suggest that the loss of Wnt7a gene induced by promoter methylation might be an important prognostic factor of NSCLC and restoration of Wnt7a might be a promising treatment of NSCLC.