임상 및 유전체 데이터를 이용한 류마티스관절염 환자의 예후예측 연구

Abstract

배경 및 목적: 류마티스관절염 환자의 관절 손상은 다양한 형태로 나타나며 예측하기 어렵다. 류마티스관절염 환자의 예후를 호전시키기 위해서는 심한 관절 손상이 일어나게 될 환자를 미리 예측하고, 이 환자에게 생물학적제제와 같은 적극적인 치료를 진행하여 관절 손상을 예방하는 것이 중요하다. 관절손상은 자가항체, 염증 수치와 같은 임상적 요인 이외에 유전적인 요인이 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 하지만 아직까지도 명확한 관절 손상 예측 유전적 요인이나 이를 이용한 예측 모델은 밝혀지지 않았다. 본 연구는 한국인 류마티스관절염 환자의 전장 유전체 연관 분석을 통하여 방사선학적 손상을 악화시키는 유전적인 요인을 확인하고자 한다. 또한, 유전체 내 기능부위 연관정보를 반영한 류마티스관절염 예후 예측 단일 염기 다형성 조합을 발굴하고자 한다.

대상과 방법 1. 한국인 전장 유전체 연관 분석을 통해 밝혀진 CD8+ T 세포와 골 미란의 연관성 연구 총 711명의 한국인을 대상으로 Illumina 550K를 이용하여 전장 유전체 연관분석 데이터를 확보하였다. Steinbrocker 점수 체계를 이용하여 뼈 미란 발생 그룹과 발생하지 않는 그룹으로 나누고 단일 염기 다형성과 뼈 미란의 연관 분석을 진행하였다. 이후 후생유전자 크로마틴 데이터를 이용하여 전장 유전체 연관분석에서 의미있는 단일 염기 다형성이 어떤 세포에 작용하여 뼈 미란을 일으키는지 확인하였다. 2. 조기 류마티스관절염 환자에서 방사선학적 손상에 영향을 미치는 임상적요인 연구 374명의 조기 류마티스관절염 환자를 대상으로 분석을 진행하였다. 연간 Sharp/Van der Heijde modified 점수 변화 속도에 따라 “no progression” 그룹과 “severe progression”그룹으로 나누고, 다변량 로지스틱 분석을 통해 방사선학적 손상에 영향을 미치는 임상적 요인을 확인하였다. 3. 생물학적 기능부위 연관정보를 반영한 류마티스관절염 예후 예측 단일 염기 다형성 조합을 발굴 연구 총 250명의 한국인 조기 류마티스관절염 환자를 대상으로 전장 유전체 연관분석 데이터를 확보하여 (Illumina HumanOmni2.5Exome-8 BeadChips), 관절 손상과 단일 염기 다형성 사이의 연관분석을 진행하였다. 류마티스관절염 예후 관련 다차원 데이터와 내부 데이터를 통합하여 류마티스관절염 네트워크를 구축하였다. 생물학적 증거 기반 네트워크 전파 기법을 사용해 상호작용 네트워크 내 유전자들의 류마티스관절염 연관 점수를 계산하였다. 지지벡터머신 기반 모델을 통하여 연관 점수를 기반으로 선정한 200개의 단일 염기 다형성 중 최적 세트를 찾기 위해 backward elimination을 수행하였다.

결과 1. 전장 유전체 연관분석 결과 genome-wide significance를 보이는 유전인자를 확인할 수 없었지만 상위 26개 단일 염기 다형성을 이용하여 후생유전자 분석을 진행한 결과 CD8+ T 세포(P = 0.0144)와 중간엽 줄기 세포 유래 연골세포가 뼈 미란에 연관이 있음을 확인하였다. 2. 평균 4.2년 추적관찰이 이루어진 류마티스관절염 환자를 대상으로 다변량 로지스틱 분석을 진행한 결과, 삶의 질 지수, 항CCP 항체, 체질량지수, 초기 6개월간의 ESR 수치, 초기 방사선학적 손상 점수가 나쁜 방사선학적 예후와 연관이 있음을 확인하였다. 이들 임상적 예후 예측 인자들을 이용 시 80%의 예측 정확도를 보였다. 3. 상위 200개의 단일 염기 다형성을 선정 후 지지벡터머신 알고리즘을 이용해 에후 예측 모델을 구성한 결과, 71%의 예측률을 보이는 63개의 최적 단일 염기 다형성을 선별하였다. 이 최적 세트의 예후 예측률은 P value 기반으로 제작된 예측 모델보다 우월한 성능을 보이고 있음을 확인하였다.

결론: 본 연구에서는 류마티스관절염 환자의 예후 예측과 연관된 유전인자를 확인하고, 최적 예후 예측 단일 염기 다형성 세트를 선별하고자 하였다. 이 연구 결과는 향후 환자별 맞춤 의료에 기반으로 사용되어질 수 있을 것이다.