Part Ⅰ. 염증성 장질환에 대한 잠재적 치료제로서 6-Arylamino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ols 유도체의 합성과 평가 Part Ⅱ. 알켄 반응을 통한 Isoxazoline 및 Pyrazoline 골격의 합성법에 대한 연구

Abstract

Part Ⅰ 염증성 장질환에 대한 잠재적 치료제로서 6-Arylamino-2,4,5-trimethyl pyridin-3-ol 유도체의 합성과 평가

궤양성 대장염 (Ulcerative Colitis)과 크론병 (Crohn's disease)으로 나뉘는 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease, IBD)은 다양한 요인이 복합적으로 작용하여 위장관에 발생하는 염증성 만성 질환이다. 본 논문에서는 혈관신생 억제 활성이 보고된 6-aminopyridinol의 유도체를 합성하고 이를 in vitro 및 in vivo에서 항대장염 활성을 측정하였다. In vitro 분석은 IBD 발병 과정 중 초기 염증의 주요 특징으로 보고된 tumor necrosis factor-α (TNF-α) 유도 세포 부착에 대한 저해 활성을 측정하였다. In vivo 약효는 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) 유도 대장염 rat을 IBD 동물 모델로 이용하여 검증하였다. 합성한 유도체 중 대부분이 양성 대조군인 5-aminosalicylic acid (5-ASA)보다 높은 활성을 in vitro에서 보였다. 그 중 유도체 6f와 16a는 각각 IC50 = 0.36 μM, 0.29 μM으로 5-ASA 보다 104배 높은 활성을 보였다. In vivo 실험에서 유도체 6f와 16a가 1 mg/kg로 경구 투여된 rat에서 TNBS에 의해 유도된 대장 염증이 sulfasalazine (SSZ)에 비해 크게 감소했다. 대장 길이당 습중량의 회복률은 SSZ (67%, 300 mg/kg)에 비해 16a (79%), 6f (72%)가 매우 높았다. 그리고 체중은 대조군에 근접할 만큼 회복되었고(16a, 92%), myeloperoxidase는 SSZ에 비해 유도체 6f, 16a에서 높은 억제효과를 보였다. 또한, 두 화합물은 intercellular adhesion molecule-1과 monocyte chemoattractant protein-1의 발현 억제 효과가 SSZ에 비해 대장 조직에서 높게 나타났다. 특히, TNF-α, IL-1β, IL-6 같은 염증성 cytokine의 발현은 감소한 반면, 항염증성 cytokine인 IL-10의 발현은 증가했다. 결론적으로 이 실험 결과들을 볼 때 6-(hetero)arylamino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ol은 anti-IBD 약물로서 탁월한 scaffold가 될 것으로 기대된다. 보다 명확한 작용 기전은 후속 연구로 밝혀져야 할 것이다.

Part Ⅱ 알켄 반응을 통한 Isoxazoline 및 Pyrazoline 골격의 합성법에 대한 연구

Hypervalent iodine 매개 탄소 이중 결합 기능화 (olefin functionalization)는 다양한 헤테로고리 (heterocycle) 핵심 구조와 작용기 (functional group)를 형성할 수 있는 효과적인 합성법이다. 본 연구에서 새로운 기전의 알켄 (alkene) 기능화 반응을 찾고 그리고 최적화 연구를 통하여 확립된 반응조건으로 isoxazoline과 pyrazoline 골격을 분자내 말단 알켄으로부터 형성할 수 있었다. Ally ketone oxime으로부터 Lewis acid와 hypervalent iodine 존재 하에 분자내 고리화 (intramolecular cyclization)와 분자간 amine 첨가 (intermolecular addition)로 isoxazoline을 합성하였다. 그런데, 이 프로토콜에서 반응 용매인 acetonitrile이 예상외로 amine source로서 알켄에 Ritter-type으로 첨가되는 것이 관찰되었다. 이를 바탕으로 oxyamidation 반응 조건의 최적화 (hypervalent iodine 산화제, 용매, Lewis acid, 온도)를 진행하였다. Diacetoxyiodo benzene (PhI(OAc)2, PIDA) 존재 하에서 1-(4-chlorophenyl)but-3-en-1-one oxime 구조의 기질이 가장 높은 수율로 isoxazoline 골격으로 전환되었다. Lewis acid 중에서는 BF3•OEt2가 가장 효과적이었다. 특히, 이 합성법에서 acetonitrile은 용매 겸 amine source로 작용하여 Ritter-type oxyamidation이 되었으며, pyrazoline도 hydrazone으로부터 같은 조건 및 유사한 메커니즘으로 합성하였다. 본 프로토콜로 isoxazoline 및 pyrazoline 유도체를 보다 쉽게 합성할 수 것이다.