염증성 장질환의 예방과 치료를 위한 새로운 전략으로서 장내 Foxp3+ 조절 Treg 세포 유도를 촉진할 수 있는 Clostridium 균무리 IV 및 XIVa

Abstract

Forkhead box P3 (Foxp3) 전사인자(transcription factor)를 발현하는 CD4+ T 조절세포(regulatory T cell,Foxp3+ Treg cell)는 면역계의 평형을 유지하는 데 중요한역할을 한다. Atarashi 등1은 Science에 발표한 논문에서Treg 세포가 specific pathogen-free (SPF) 마우스에서 이유기(weaning) 이후 장의 고유층(lamina propria) 에서 증가한반면, 서혜부 림프절(inguinal lymph node)에서는 변화하지않음을 보고하였다. 또한 Treg 세포수의 증가는 germ-free(GF) 또는 항생제를 처리한 마우스에서는 관찰되지 않았다.SPF 마우스에서 얻은 분변현탁액(fecal suspension)을 GF마우스에 구강 투여하면 Treg 세포수가 정상으로 회복되었다. 저자들은 장내미생물무리(intestinal microbiota) 중 어떤균들이 Treg 세포 유도에 관여하는지 연구하였다. 그 결과 장내미생물무리 중 아포(spore) 형성균인 Clostridium 속(genus)이 Treg 세포 증가를 촉진시킴을 관찰하였다. 이 역할을 하는 Clostridium 균무리들은 46개의 균주(strain)로 구성되었고, 이들은 cluster IV (예, C. leptum)와 cluster XIVa(예, C. coccoides)에 속하는 균주들이었다. 한편 장내미생물무리에 속하는 Lactobacillus, segmented filamentous bacteria(SFB) 또는 Bacteroides fragilis는 Clostridium에 비해Treg 세포 유도 기능이 낮았다. 또 다른 실험으로 cluster IV 와 XIVa에 속하는 46개의 Clostridium 균무리들을 혼합 (Clostridium cocktail) 투여했더니, Treg 세포 분화를 촉진시킬 수 있는 transforming growth factor-β (TGF-β)와 indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)가 풍부한 환경이 조성되었다. Clostridium 균무리들의 효과를 알아보기 위해 Clostridium이정착된 마우스(Clostridium-associated mice)의 분변현탁액을 2주 된 SPF 마우스(신생아 마우스)에 구강 투여한 뒤, 6주 후(성인으로 성장한 마우스) 장내미생물 조성과 Treg 세포수를 평가하였다. 그 결과 Clostridium을 투여한 그룹에서의 분변 Clostridium 총수는 투여하지 않은 그룹과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다. 그러나Clostridium을 투여한 그룹에서는 cluster IV와 XIVa에속하는 Clostridium 균무리의 수가 증가하였고, 장관내의 Foxp3+ Treg 세포수가 증가하였다. Clostridium cluster IV와 cluster XIVa가 풍부하게 정착한 마우스 모델에 dextran sodium sulfate를 처리하여 염증성장질환(inflammatory bowel disease, IBD)과 유사한 장염을 유발시켰다. 그 결과 신생아 때 Clostridium cocktail을 구강 투여한 성인마우스에서는 대조군에 비해 장염 증상이 현저하게 감소하였다. 이와 같은 연구결과들은 유익한 Clostridium 균무리 cocktail이 IBD 예방과 치료에 적용될 가능성을 제시해 준다고 할 수 있다.