HMGB1 control-based brain tumor treatment study using lactoferrin-glycyrrhizin conjugate

Abstract

High-mobility group box-1 (HMGB1) released from necrotic tumor cell plays a critical role in becoming malignant in tumor microenvironment. They serve as a tumor-promoting damaged-associated molecular patterns(DAMPs) that induce angiogenesis, tumor progression, and infiltration into surrounding tissues. Here, lactoferrin-glycyrrhizin (Lf-GL) conjugate can target GBM and downregulate HMGB1 activity. Lf-GL interact with LfR in GBM cells and inhibits the activity of tumor released-HMGB1 in both the cytoplasmic and extracellular spaces. Therefore, Lf-GL fundamentally blocks HMGB1 released from necrotic tumors, preventing the recruitment of vascular endothelial cells, thereby inhibiting angiogenesis and arresting tumor growth. Furthermore, Lf-GL improved pharmacokinetic properties of GL approximately 10-fold and significantly reduced tumor growth in the GBM mice model. Collectively, Lf-GL can be a potent anti-cancer drug for GBM treatment by modulating HMGB1 activity.|교모세포종은 치명적인 뇌종양으로, 괴사성 뇌종양 세포에서 방출된 High mobility group box-1 (HMGB1) 단백질에 의한 활발한 세포 증식과 신생 혈관 생성 때문에 그 치료에 어려움을 겪고 있다. 이때, 이 논문에선 HMGB1의 inhibitor 활성을 가진 glycyrrhizin (GL)과 교모세포종에 표적성을 갖는 lactoferrin (Lf)을 화학적으로 결합하여 HMGB1 제어 기반의 뇌종양 치료제를 개발했다. Lactoferrin-glycyrrhizin (Lf-GL) 접합체는 뇌종양 세포 표면에서 lactoferrin 수용체를 통해 세포 내로 함입되어, 세포 핵에서 HMGB1 단백질이 방출되는 것을 방지했다. 따라서, Lf-GL에 의한 HMGB1 방출 제어를 통해 혈관 내피세포의 혈관 생성 능력과 종양의 성장을 억제할 수 있었다. 또한, Lf-GL은 GL의 약동학적 특성을 약 10배 개선하였으며, 뇌종양 동물 모델에서 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 종합적으로, Lf-GL은 HMGB1 활성을 조절함으로써 뇌종양 치료를 위한 강력한 항암제가 될 수 있을 거라 기대된다.