Organ Damage and Mortality in Patients with Systemic Lupus Erythematosus

Abstract

Objective: This study aimed to evaluate the mortality rate and cancer incidence, to investigate phenotype clusters in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), and to investigate the clinical features of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), a rare subtype of neuropsychiatric lupus.

Materials and Methods: 1) The standardized mortality ratio (SMR) was estimated by dividing the observed number of deaths by the expected number of deaths in age- and sex- matched general population. 2) Patients were grouped into three clusters based on the Systemic Lupus International Collaborating Clinics Damage Index using k-means cluster analysis. 3) Patients were considered to have an episode of PRES if they had typical neurologic manifestations (headache, nausea, vomiting, seizure, visual disturbance, altered mental status) and magnetic resonance imaging (MRI) findings compatible with PRES.

Results: 1) The total age-and sex- adjusted SMR was 3.4. The adjusted SMR for the children, young, middle-aged, and elderly groups was 12.2 (95% confidence interval [CI], 0–26.0), 9.8 (95% CI, 6.5–13.0), 3.7 (95% CI, 2.2–5.2), and 1.0 (95% CI, 0.3–1.6), respectively. The total age- and sex- adjusted standardized incidence ratio for cancer was 1.2. Subgroup analysis revealed that a high sex-adjusted SIR was observed in the young group (9.1; 95% CI, 4.8–13.5). 2) Musculoskeletal damage had the highest prevalence (20.2%), followed by ocular (11.4%), renal (10.5%), and neuropsychiatric damage (10.2%). Three significantly different damage clusters were identified. Patients in cluster 1 (n = 824) showed the least damage. Cluster 2 (n = 195) was characterized by frequent renal (55.4%) and ocular (58.0%) damage, while cluster 3 (n = 111) was dominated by neuropsychiatric (100%) and musculoskeletal damage (35.1%). Cluster 2 had the highest adjusted mean SLE disease activity index score (5.4 ± 2.9), while cluster 3 had the highest mortality rate (14.4%). Weighted genetic risk score did not differ significantly among the clusters. 3) A total of 14 patients with PRES were identified among 223 brain MRIs. Patients with PRES were more likely to be younger at diagnosis of SLE and less likely female. Nine patients had anemia, nine had proteinuria, and seven had nephrotic-range proteinuria. The SLE disease activity in patients with PRES was high. Eight patients changed immunosuppressive agents before the development of PRES.

Conclusion: This study analyzed patients in a large prospective SLE cohort and provided a longitudinal estimation of mortality rate and cancer incidence. This study also suggested a phenotype cluster of patients with SLE. Clinical characteristics of PRES were also investigated. This study may contribute to improving the mortality of patients with SLE by better identifying high-risk patients to provide adequate interventions. |배경 및 목적: 전신홍반루푸스는 전신의 다양한 기관을 침범하는 복잡한 자가면역질환이다. 전신홍반루푸스의 임상 표현형 및 중증도는 단순 피부 증상부터 신경계 침범까지 매우 다양하며, 종종 영구적 기관 손상 (organ damage)을 유발하기도 한다. 전신홍반루푸스 환자는 일반인에 비해 높은 사망률을 보이며, 특히 기관 손상이 누적될수록 그 사망률이 높아지는데, 전신홍반루푸스 환자의 다양한 합병증이 어떻게 사망률을 높이는지에 대하여서는 아직까지 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구의 첫 번째 목적은 전신홍반루푸스 환자의 실제 표준화사망비 및 사망 원인을 확인하고, 추가적으로 일반인에게서 가장 높은 사망 원인 중 하나인 암 발생과 관련하여 전신홍반루푸스 환자에서 암의 표준화발생비를 확인하는 것이다. 두 번째 목적은, 전신홍반루푸스 환자의 기관 손상이 어떠한 패턴으로 나타나는지를 확인하고 기관 손상 패턴과 사망률 사이의 관계를 확인하여 어떠한 환자가 사망 위험이 높은지를 확인하는 것이다. 세 번째 목적은 신경정신루푸스의 드문 형태 중 하나인 가역후뇌병증 (posterior reversible encephalopathy synderome)의 임상 양상을 확인하는 것이다. 가역후뇌병증은 대개 그 예후가 양호하나, 신경정신루푸스는 사망과 밀접한 관계가 있다고 알려져 있어, 본 연구에서는 전신홍반루푸스 환자에서 발생한 가역후뇌병증의 실제 임상 양상을 확인하고자 한다. 대상과 방법: 1. 전신홍반루푸스 환자의 사망 및 암 발생 연구 총 1,284 명의 전신홍반루푸스 환자를 대상으로, 환자의 임상 정보 및 통계청의 사망 자료를 분석하여 전신홍반루푸스 환자의 표준화사망비 및 전신홍반루푸스 환자의 사망 원인을 확인하였다. 이후 1,020 명의 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 환자의 임상 정보 및 암 발생 자료를 함께 분석하여 전신홍반루푸스 환자에서 암의 표준화발생비를 확인하였다. 2. 전신홍반루푸스 환자의 클러스터 분석 1,420 명의 전신홍반루푸스 환자 중 진단 5 년 이내의 환자를 제외한 1,130 명의 환자를 대상으로 K-means 클러스터 분석을 시행하였다. Lupus International Collaborating Clinic (SLICC)/ACR Damage Index (SDI) 분류 기준을 활용하여 기관 손상 발생 여부를 바탕으로 클러스터를 생성하였다. 이후 클러스터간의 임상 정보 및 사망률을 비교하였다. 3. 전신홍반루푸스 환자에서 가역후뇌병증의 유병률 및 임상 양상 확인 두경부 영상을 촬영한 바 있는 223 명의 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 가역후뇌병증의 유병률을 및 가역후뇌병증 환자의 임상 양상을 함께 조사하였다.

결과: 1. 사망비 분석 결과 전신홍반루푸스 환자의 연령 및 성별 보정 표준화사망비는 3.4 로 확인되었다. 어린이 및 젊은 성인 군에서 그 사망비가 가장 높았으며, 60 세 이상 환자에서는 일반 인구와 사망 위험의 차이가 없었다. 암 발생 분석 결과, 전신홍반루푸스 환자의 연령 및 성별을 보정한 암의 표준화발생비는 1.2 내외로 확인되었으며, 특히 젊은 성인에서의 암 발생 위험이 일반 인구에 비해 상승함을 확인하였다. 2. K-means 클러스터 분석을 통해 전체 환자를 3 개의 클러스터로 분류하였다. 클러스터 1 은 72.9%의 환자가 포함된 가장 큰 클러스터로 기관 손상이 가장 적게 나타났다. 클러스터 2 는 17.2%의 환자가 포함된 클러스터로 환자의 55.4%에서 신장 손상이, 58.0%의 환자에서 안과계 손상이 동반되었다. 호흡기계/근골격계 손상의 유병률 역시 클러스터 1 보다 유의미하게 높았다. 나머지 9.8%의 환자는 클러스터 3 으로 분류되었다. 클러스터 3 의 모든 환자에서 신경계 합병증이 동반되었으며, 근골격계 합병증의 유병률 역시 클러스터 3 에서 가장 높았다 (35.1%). 3 개 클러스터의 임상적 특성 및 예후를 분석한 결과 질병 활성도는 클러스터 2 가 가장 높았으며, 클러스터 2 와 3 은 클러스터 1 에 비해 높은 사망률을 보였다. 3. 총 1,448 명의 환자 중 223 명에서 뇌 자기공명영상을 촬영하였고 총 14 건의 가역후뇌병증을 확인할 수 있었다. 14 명의 가역후뇌병증 환자 중 8 명의 환자에서 가역후뇌병증 발생 전 약물 변경이 있었고, 단백뇨가 동반된 환자는 총 9 명이었다 14 명의 환자 중 2 명의 환자는 가역후뇌병증 발생 1 개월 내에 사망하였다. 결론: 본 연구는 잘 조직된 코호트 환자의 다양한 임상 정보를 확인하여 전신홍반루푸스 환자의 표준화사망비, 사망 원인을 확인하였고 암의 표준화발생비를 확인하였다. 또한 전신홍반루푸스 환자의 기관 손상 패턴을 연구하여 기관 손상에 따라 환자를 3 개의 클러스터로 분류하고 어떠한 기관 손상이 특히 높은 사망률을 나타내는지 확인하였다. 이후 전신홍반루푸스의 드문 합병증 중 하나인 가역후뇌병증 환자의 임상 양상을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 향후 적극적 관리가 필요한 환자를 구분하여 전신홍반루푸스 환자의 사망률을 개선하는 데에 도움이 될 것으로 기대한다.