ADH1B 및 ADH1C 유전자 다형과 한국인 두경부 편평세포암종의 관련성에 관한 연구

Abstract

두경부에 발생하는 악성종양은 전세계적으로 전체 악성종양중 5위를 차지하며, 국내에서는 전체 악성종양의 약 3%를 차지하고 그 대부분이 편평세포암종이다. 두경부 악성종양의 발병원인은 크게 환경적인 요인과 숙주(host) 요인으로 나눌 수 있다. 환경적인 요인으로는 흡연, 음주, 바이러스 감염, 섭취하는 음식, 유해 물질의 노출, 방사선조사의 병력 등이 있다. 숙주 요인은 개인간의 유전적 감수성(genetic susceptibility)의 차이로 인하여 종양이 발생된다는 것이고 대표적인 것이 유전자 다형(genetic polymorphism)이며 특히 단일 염기 다형(single nucleotide polymorphism, SNP)이다. SNP란 어떠한 유전자의 단일 염기가 치환되는 것을 말하며, 이로 인해 유전자의 기능이 변화해 악성 종양에 대한 감수성을 변화시킬 수 있기 때문에 주목받고 있다. 음주는 많은 역학적 연구를 통해 구강, 인두, 후두, 식도암 등의 발생과 연관되어 있음이 밝혀져 있다. 그러나 암 발생은 음주량에 비례하여 증가하는 것이 아니며 개인의 유전적 감수성이 영향을 미친다. 에탄올을 아세트알데히드 그리고 아세트알데히드를 아세테이트로 대사하는 효소들의 유전자 다형에 따라 에탄올 대사 능력에 차이가 있다는 여러 보고가 있다. 본 연구에서는 한국인 두경부 편평세포암 환자군과 정상 대조군을 대상으로 에탄올 대사에 관련된 여러 효소들 중 ADH1B (Alcohol dehydrogenase 1B) +3170A>G His48Arg 와 ADH1C (Alcohol dehydrogenase 1C) +13044A>G Ile350Val 유전자 다형을 포함하여 한국인에서 존재한다고 알려진 11개의 유전자 다형의 분포를 조사하여 이들 유전자 다형들이 한국인 두경부 편평세포암종의 발병과 연관이 있는지 알아보고자 하였다. 한국인 두경부 편평세포암 환자군 260명, 정상 대조군 330명을 대상으로 하였으며, 말초 혈액을 이용하여 ADH1B -992C>G, -957C>A, +3170A>G, +3377G>T, +3491G>A, +13543A>G와 ADH1C -1064C>T, -325G>C, +5702A>G, +7462T>C, +13044A>G 유전자 다형을 single base extension (SBE)법과 TaqMan assay법으로 분석하여 각각의 유전자다형과 나이, 흡연, 음주에 대해 보정하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. ADH1B의 -992C>G, -957C>A, +3170A>G, +3377G>T, +3491G>A, +13543A>G 유전자 다형에서 변이형 대립유전자의 빈도는 각각 G 대립유전자 0.298, A 대립유전자 0.164, G 대립유전자 0.266, T 대립유전자 0.076, A 대립유전자 0.194, G 대립유전자 0.089 였으며, ADH1C의 -1064C>T, -325G>C, +5702A>G, +7462T>C, +13044A>G 유전자 다형에서 변이형 대립유전자의 빈도는 각각 T 대립유전자 0.06, C 대립유전자 0.151, G 대립유전자 0.117, C 대립유전자 0.02, G 대립유전자 0.06 이었다. 2. ADH1B 유전자 다형에서는 -992C>G에서 CC와 비교한 CG 유전형과 GG 유전형의 교차비가 각각 0.51(95% 신뢰구간 = 0.32-0.82), 0.63(0.42-0.94)으로 통계학적으로 유의하게 감소하였으며, -957C>A에서 AA 유전자형의 교차비가 1.84(1.13-2.99), +3170A>G에서 GG 유전자형의 교차비가 1.77(1.15-2.73), +3491G>A에서 GA유전형의 교차비가 2.34(1.44-3.79), +13543A>G에서 AG유전자형의 교차비가 2.21(1.23-3.95)로 야생형 대립유전자 동형접합자를 기준으로 변이 대립 유전자를 가지고 있는 경우 두경부 편평세포암종의 교차비가 통계학적으로 유의하게 증가하였다. 3. ADH1C 유전자 다형에서는 -325G>C에서 GC유전형의 교차비가 2.52(1.51-4.21), +5702A>G에서 AG 유전형의 교차비가 2.43(1.36-4.32), +13044A>G에서는 referent model을 이용한 분석에서는 AG 유전형에서 교차비 1.86(0.97-3.59)로 통계학적으로 유의하지 않았으나 dominant 와 codominant model을 이용한 분석에서 교차비가 각각 1.94(1.01-3.71)과 1.97(1.05-3.71)로 통계학적으로 유의하게 증가하였다. 4. ADH1B의 -992C>G, -957C>A, +3170A>G, +3377G>T, +3491G>A, +13543A>G와, ADH1C의 -1064C>T, -325G>C, +5702A>G, +7462T>C, +13044A>G 유전자 다형은 심한 연관 불균형상태에 있었다. 5. ADH1B 유전자 다형에서 2가지의 일배체형을 분석하였는데 환자군과 대조군간의 일배체형 빈도에 따른 두경부 편평세포암종의 교차비는 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 6. ADH1B +3170A>G 와 ADH1C +13044A>G 유전자 다형의 영향을 배제하고자 ADH1B +3170A>G AA 유전자형을 가진 군과 ADH1C +13044A>G AA 유전자형을 가진 군에서만 각각의 유전자 다형에 따른 두경부 편평세포암종의 위험성 분석하였는데 통계학적 유의성을 찾을 수 없었다.

본 연구의 결과로 미루어 ADH1B +3170A>G His48Arg와 ADH1C +13044A>G Ile350Val 유전자 다형은 한국인 두경부 편평세포암 발생과 연관이 있으며 한국인 두경부 편평세포암종 발생의 고위험군을 선별하는 분자생물학적 표지자가 될 수 있을 것으로 사료되며, ADH1B -992C>G, -957C>A, +3491G>A, +13543A>G 유전자 다형과 ADH1C -1064C>T, -325G>C, +5702A>G 유전자 다형의 유의한 교차비 변화는 ADH1B +3170A>G His48Arg와 ADH1C +13044A>G Ile350Val와의 연관 불균형에 의한 영향으로 사료된다.