간기능 저하에 따른 고추출률 약물인 propranolol의 약동학적 특성 변화

Abstract

연구 배경과 목적 : 간은 약물대사의 주요 장기로써 간기능 변화는 투여약물의 약동학적 지표에 큰 영향을 끼칠 수 있다. 이런 간 기능에 영향을 주는 가장 흔한 것은 간질환이라고 할 수 있다. 간기능이 저하되어 있는 상태인 급성 혹은 만성 간질환 환자들의 경우, 간을 통하여 대사되는 약물들의 비활성화 혹은 제거에 이상이 초래될 수 있음은 쉽게 예측할 수 있다. 간질환은 간세포의 손상, 재생 및 염증으로 인한 혈류장애 등을 동반하는 복합적인 변화이므로 이로 인하여 약물동태에 대한 변화를 초래해서 약물반응 (약효 또는 독성)에 변화가 발생하고, 정상보다 약물 부작용의 빈도가 더 높은 것으로 알려져 있다. 그러나 아직까지 간기능 변화에 대한 약물반응을 예측할 수 있는 지표가 개발되어 있지 않다. 본 연구에서는 고추출율 약물인 propranolol을 정상인과 간질환 환자에게 투여하여 간기능에 따른 약동학적 지표의 변화를 규명하고 간질환 환자에서의 적정 약물용량용법을 도출할 필요성을 제시하려고 시도하였다.

방법 : 임상적으로 간기능 관련 검사에 이상이 없는 피험자수인 24 명의 정상인을 대상으로 하였고, 72명의 만성 간질환 환자(CAH, Child-Pugh Class A, Child-Pugh Class B 포함)를 대상으로 하였다. 공개형, 단일기관, 단회 투여, 단일 평행군 설계로 수행하였다. 정해진 시간에 피험자에게 propranolol HCl의 최소용량인 40 mg을 경구투여하고 투여 직전 및 투약 후 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 8시간으로 총 7회 매 시점마다 전박부 정맥에서 8 mL 채혈하여 얻은 임상검사치와 영상검사결과(H/L ratio) 및 LC-MS/MS로 분석한 시험약물 혈중농도로 얻은 약물농도-시간 곡선을 기초로 하여 약물동태학적 지표(AUC, Cmax, Half-life, Ke, MRT)를 산출하여 비교하였다.

결과 : 간기능 저하시에 propranolol의 혈중 AUC와 Cmax가 증가하는데 특히 간기능의 감소가 심한 간경변증 환자에서 그 증가량이 유의하게 커서 AUC는 정상인의 약 170-200%, Cmax는 약 150% 정도 증가하고 Ke는 약 80% 수준으로 유의하게 감소한 반면, 그 대사체인 4-OH-propranolol의 약동학적 특성은 간경변증에서 Ke가 약 80% 수준으로 유의하게 감소한 것을 제외하고는 정상인과 간기능저하자 간에 차이가 없었다. 이는, 간기능 저하가 심한 간경변증 환자에서는 정상인과 CAH보다 propranolol의 체내 흡수량에 비해 간 대사능이 유의하게 감소하여 propranolol의 체내 잔류량이 크게 상승하였다.

결론 : 정상인과 간기능저하자의 혈청학적 특성과 간혈류 의존성 약물인 propranolol의 약동학적 지표에 유의한 차이가 있었다. 특히 약물반응의 지표로써 활용할 수 있는 대표적 약동학적 지표인 혈중 AUC와 Cmax가 간기능저하자에서 증가했는데, 간기능의 감소가 심한 간경변증 환자에서는 그 증가량이 유의하게 커서 AUC는 정상인의 약 170-200%, Cmax는 약 150% 정도 증가하였다. 그러므로 간기능저하자에서 약물 용량, 용법의 개인화가 필수적이다. 핵심단어 : 간기능저하자, 약물동태학, Propranolol, 약물용법