Development of Electroencephalogram (EEG) Based Neuromarkers for Differential Diagnosis of Schizophrenia and Bipolar Disorder

Abstract

조현병(schizophrenia)은 가장 심각한 만성 정신 질환 중 하나이며 일반적으로 양성 증상(positive symptoms)과 음성 증상(negative symptoms)을 보인다. 한편, 양극성 장애(bipolar disorder)는 감정, 동기 및 각성의 극단적인 변화를 특징으로 하는 정신 질환이다. 앞서 소개한 두 질환은 비슷한 징후 및 증상(환각, 망상)을 보이는데, 이러한 점은 두 질환의 정확한 진단을 더욱 복잡하고 어렵게 만든다. 따라서 객관적인 생체 지표의 이용은 정확한 진단에 도움을 줄 뿐만 아니라, 치료의 효율성과 증상의 개선에 분명한 이점을 제공할 것이다. 본 연구에서는 schizophrenia와 bipolar disorder의 진단에 도움을 줄 수 있는 뇌파 기반의 객관적인 신경 지표(neuromarker)를 개발하고, 이를 이용하여 두 질환을 실제로 분류해보고자 한다.

첫 번째 연구에서는 schizophrenia와 bipolar disorder 환자들의 신경인지 기능의 손상된 정도를 확인해 보기 위하여, 불일치 음전위(mismatch negativity, MMN) 감소를 확인해보았다. 뇌파 신호는 수동 청각 양자극 방안(passive auditory oddball task)을 수행하는 동안에 측정되었으며, MMN 평균 진폭은 전두중앙(frontocentral)영역의 전극에서 측정되었다. 또한, 해당 질환의 병리생리학적 이해에 도움을 주고자 MMN과 증상 심각도 간의 관계 및 MMN과 피질 두께와의 관계를 확인해보았다. Schizophrenia와 bipolar disorder 환자들의 MMN 진폭이 정상인에 비해 유의하게 감소된 것을 보였다. 특히, schizophrenia 환자들의 MMN 감소는 bipolar disorder 환자에 비해 더 심각한 것을 보였으며, bipolar disorder 환자에서 다른 군들 사이의 중간 크기의 MMN 진폭이 관찰되었다. 또한, MMN은 schizophrenia 환자의 기능적 결과와 관련이 있었지만, bipolar disorder 환자에서는 신경인지와 관련이 있음을 보였다 더욱이, MMN의 감소는 두 환자 군의 전두측두엽 피질의 두께 감소와 관련이 있음이 확인되었다. MMN은 schizophrenia 환자의 right superior temporal gyrus(언어성 환청과 관련된 영역)와 유의미한 상관 관계를 보였고, bipolar disorder 환자의 left anterior cingulate cortex와 right superior temporal gyrus(감정 관련 영역)와 유의미한 상관 관계를 보였다. 이 연구의 MMN 감소 양상은 schizophrenia와 bipolar disorder 환자들의 병리생리학적 특징을 잘 반영하며, 두 환자 군을 평가하기에 유용한 neuromarker가 될 것으로 사료된다.

두 번째 연구에서는 schizophrenia와 bipolar disorder 환자들에서 40-Hz 청성지속반응(auditory steady-state response, ASSR)의 이상을 조사하여 환자들의 신경인지 기능의 손상된 정도를 확인해 보았다. 이를 위해 세 가지의 40-Hz ASSR 척도(total power, evoked power, inter-trial phase coherence (ITC))가 평가되었다. 또한, 해당 질환의 병리생리학적 이해에 도움을 주고자 40-Hz ASSR과 증상 심각도 간의 관계 및 40-Hz ASSR과 회백질 부피와의 관계를 확인해보았다. Schizophrenia 환자는 bipolar disorder 환자 및 정상인에 비해 유의미하게 더 큰 total power, evoked power 및 ITC를 보였다. 특히, bipolar disorder 환자에서 다른 군들 사이의 중간 크기의 total power, evoked power 및 ITC가 관찰되었다. 또한, schizophrenia 환자에서 evoked power가 커지면 언어 유창성이 저하되는 것을 보였고, total power, evoked power 및 ITC가 커지면 사회적 기능이 저하되는 것을 보였다. 더욱이, 40-Hz ASSR과 superior temporal gyrus의 부피와의 유의미한 상관 관계는 정상인에서만 발견되었다(evoked power와 right superior temporal gyrus의 부피 간의 정상관을 보임). 환자 군의 경우, 뇌의 해부학적 변화로 인해 이와 같은 관계가 관찰되지 않았을 것으로 보인다. 이 연구의 변화된 40-Hz ASSR 양상은 schizophrenia와 bipolar disorder 환자들의 병리생리학적 특징을 잘 반영하며, 두 질환 군을 구분하기에 유용한 neuromarker가 될 것으로 사료된다.

세 번째 연구에서는 schizophrenia와 bipolar disorder 환자들의 안정 상태일 때의 뇌 네트워크의 양상을 확인해 보기 위하여, 휴지기 뇌파 신호를 이용한 신호원 수준의 뇌 네트워크 분석을 진행하였다. Destrieux atlas에 기반한 148개 영역의 신호원 수준의 신호들을 이용하여 그래프 이론 기반의 네트워크 분석을 수행하였다. 델타, 세타, 알파, 저 베타, 고 베타, 감마의 여섯 개의 주파수 대역에서 4개의 글로벌 네트워크 값(strength, clustering coefficient, path length, and efficiency) 및 한 개의 노드 수준의 네트워크 값(nodal clustering coefficient)을 평가하였다. Schizophrenia와 bipolar disorder 환자들과 정상인 사이에 세타 주파수 대역에서 유의미한 차이를 보였다. 글로벌 수준에서 strength, clustering coefficient 및 efficiency는 정상인에 비해 두 환자 군에서 유의미하게 증가했지만 path length는 감소하였다. 노드 수준에서는 주로 전두엽의 clustering coefficient가 두 환자 군에서 유의미하게 증가하였다. 특히, schizophrenia 환자는 bipolar disorder 환자에 비해 left inferior frontal cortex와 left ascending ramus of the lateral sulcus 영역의 노드 수준의 clustering coefficient 값의 증가를 보였다. 노드 수준의 네트워크 값과 증상 심각도 사이의 상관 관계 분석을 진행한 결과, schizophrenia 환자의 경우, superior frontal gyrus와 sulcus 영역(인지 관련 영역)의 세타 주파수 대역의 clustering coefficient가 positive symptoms와 사회적, 직업적 기능 평가 척도(SOFAS) 점수와 유의미한 상관 관계를 보였다. Bipolar disorder 환자의 경우, middle frontal gyrus 영역(감정 관련 영역)의 세타 주파수 대역의 clustering coefficient가 SOFAS와 상관 관계가 있음을 보였다. 본 연구의 신호원 수준의 네트워크 지표는 schizophrenia와 bipolar disorder 환자들의 병리생리학적 특징을 잘 반영하며, 두 환자 군을 평가하기에 유용한 neuromarker가 될 것으로 사료된다.

네 번째 연구에서는 기계 학습(machine learning)에 기반하여 MMN, 40-Hz ASSR 및 휴지기 상태의 네트워크 특징 조합들을 사용하여 schizophrenia와 bipolar disorder의 감별 진단을 위한 뇌파 기반의 neuromarker를 조사해보았다. 또한, schizophrenia와 정상인 및 bipolar disorder와 정상인 사이에서도 neuromarker를 조사하였다. 과대 적합을 방지하며 효율적인 분류를 위해 Fisher score로 특징을 선택하였으며, 분류기는 Linear Discriminant Analysis를 사용하였고 leave-one-out cross-validation을 적용하여 분류 정확도를 계산하였다. 두 질환 군의 분류 시, MMN과 40-Hz ASSR 특징 조합으로부터 15개의 특징 선택되었을 때, 73.85%의 분류 정확도를 보였다. Schizophrenia와 정상인의 분류 시, MMN의 특징 조합에서 10개의 특징이 선택되었을 때, 84.29%의 분류 정확도를 보였다. 또한, bipolar disorder와 정상인의 분류 시, MMN, 40-Hz ASSR 및 네트워크 특징 조합에서 선택된 14개의 특징이 사용되었을 때, 70.91%의 분류 정확도를 보였다. 각각의 선택된 특징들은 각 질환의 인지적 기능 및 병리학적 특징을 잘 반영하였다.

본 학위 논문에서는 schizophrenia와 bipolar disorder의 감별 진단에 도움을 줄 수 있는 뇌파 기반의 객관적인 neuromarker를 개발하고, 이를 이용하여 실제로 두 질환을 분류해보았다. 본 연구 결과가 schizophrenia와 bipolar disorder의 병리생리학적 이해를 돕고, 진단에 도움을 줄 뿐만 아니라 치료의 효율성 및 증상의 개선에도 도움을 줄 수 있는 유용한 지표가 되길 기대하는 바이다.