Asymmetric total syntheses of indole alkaloids via regio-controlled Fischer indole synthesis

Abstract

In our laboratory, we have studied the regioselective Fischer indole synthesis which overcomes the limitation of the classical Fischer indolization. A conceptually new synthetic approach that provides general access to the aspidosperma alkaloids (+)-aspidospermidine and (−)-tabersonine was developed. This method is based on the regioselective indolization of an ene−hydrazide, which was obtained via a carbamic anion intermediated aza-Michael reaction, in situ triflation affording enolate, and subsequent Buchwald-Hartwig amination with phenyl hydrazide. Using this, we synthesized (+) - aspidospermidine and (-) - tabersonine. And Based on the successful approach to the total syntheses of two aspidosperma alkaloids, we will also propose a new synthetic route for (+)-kopsihainanine A.; 우리 연구실에서는 앞서 전통적인 피셔인돌 합성방법의 한계를 극복하는 위치 선택성을 가지는 피셔인돌 합성방법에 대해 연구한바 있다. 이를 이용하여aspidosperma 알칼로이드인 (+)-aspidospermidne과 (-)-tabersonine에 대한 일반적인 접근과 개념적으로 새로운 합성을 할 수 있을 것이라 생각했다. 이 합성 과정은 ene-hydrazide를 사용한 위치선택성을 가지는 인돌 합성방법을 기반으로 한다. Ene-hydrazide를 만들기 위해 염기를 사용한 carbamate의 aza type Michael 반응과 이어지는 triflation으로 enol triflate를 형성하고, 이를 phenol hydrizide와 Buchwald-Hartwig amination 한다. 이를 이용하여 우리는 (+)-aspidospermidine과 (-)-tabersonine을 합성했다. 두가지 aspidosperma 알칼로이드의 합성을 성공을 통해 확인된 접근 방법을 바탕으로 우리는 (+)-kopsihainanine A의 새로운 합성 경로를 제안 할 것이다.