Auranofin displays anticancer activity against ovarian cancer cells through FOXO3 activation independent of p53

Abstract

Auranofin is a gold-containing compound classified by the World Health Organization as a clinically established rheumatoid arthritis therapeutic agent. Through drug screening for novel anticancer therapeutics, we unexpectedly identified auranofin as a potent anticancer agent against a p53-null ovarian carcinoma SKOV3 cell line. However, the molecular mechanism underlying auranofin-mediated anticancer activity in ovarian cancer cells is basically unknown. Here, we show that auranofin inhibits proliferation and survival of SKOV3 cells in a dose- and time-dependent manner. Auranofin treatment activates the pro-apoptotic caspase-3, increases protein levels of apoptosis-inducing proteins Bax and Bim and reduces the expression of the anti-apoptotic mediator Bcl-2 in SKOV3 cells. Moreover, auranofin downregulates I kappa B kinase (IKK)-beta and promotes nuclear localization and the activation of FOXO3 tumor suppressor, leading to cellular apoptosis in SKOV3 cells. In contrast, silencing FOXO3 diminishes the pro-apoptotic signaling of auranofin in SKOV3 cells. These results suggest that auranofin may induce caspase-3-mediated apoptosis in a FOXO3-dependent manner. The observed upregulation of pro-apoptotic genes and apoptosis in cancer cells without p53 in response to auranofin suggests a novel p53-independent mechanism underlying auranofin-induced apoptosis in ovarian cancer cells.오라노핀은 임상적으로 확립된 류마티스 관절염 치료제로서 World Health Organization에 의해 분류된 금을 함유한 화합물이다. 신규 항암성 치료학을 위한 약물 스크리닝, p53-NULL 난소의 심정지 SKOV3 셀에 대한 강력한 항암제로서의 오라노핀이 정렬시키는 뜻밖에 확인된 우리를 통하여. 그러나, 난소암 세포에서 오라노핀 개재된 항암 활성을 언더리링 분자적 메커니즘은 기본적으로 알려지지 않다. 여기에서, 우리는 그 오라노핀이 투여량에서 SKOV3 셀의 증식과 생존을 금한다는 것을 보여준다? 그리고 시간? 의존하는 방식. 오라노핀 처리는 프로아폽토틱 캐스파제-3을 활성화하고, 세포 자멸사 유발 단백질 바스와 빔의 단백질 레벨을 높이고 SKOV3 셀에서 항-세포 자멸 매개자 Bcl-2의 발현을 감소시킨다. 더욱이, IκB 키나제 (IKK)-β을 하향 조절하고, SKOV3 셀에서 세포 아포포시스로 이어지면서, 오라노핀은 핵 국재화와 FOXO3 종양 억제 유전자의 활성화를 촉진한다. 대조적으로, FOXO3을 가라앉히는 것 SKOV3 셀에서 오라노핀의 프로아폽토틱 시그널링을 감소시킨다. 오라노핀이 FOXO3-종속 방법에서 caspase-3-mediated 아폽토시스를 유발할 수 있다고 이러한 결과는 제안한다. 프로아폽토틱 유전자의 관찰된 상향 조정과 오라노핀에 반응한 p53 없는 암세포에서 아폽토시스는 난소암 세포에서 신규 p53-독립형 메커니즘 기본적 오라노핀 유발된 아폽토시스를 제안한다.