ADH7 polymorphism and alcohol consumption on risk of head and neck squamous cell carcinoma in the Korean population

Abstract

두경부에 발생하는 악성종양은 전세계적으로 7번째로 흔하며, 국내에서는 전체 악성종양의 약 3%에 해당하고 병리조직학적으로는 대부분 편평세포암종이다. 두경부 악성종양의 발병요인은 환경적 요인과 개개인의 숙주 요인으로 나눌 수 있다. 환경적 요인에는 음주, 흡연과 같은 화학적 발암물질, 영양결핍, 자외선, 방사선 노출, 직업과 연관된 먼지나 중금속 노출, 바이러스 감염 등이 있다. 이 중 음주는 많은 선행 역학적 연구를 통해 구강, 인두, 후두, 식도 등의 상부기도소화관 악성종양 발생과 밀접하게 연관되어 있음이 밝혀져 있다. 그러나 암발생은 음주량에만 비례하여 증가하는 것은 아니며 여기에는 개인의 유전적 차이에 따른 유전적 감수성(genetic susceptibility)과 같은 숙주인자가 영향을 미친다. 알코올을 대사하는 알코올 탈수소효소(Alcohol dehydrogenase, ADH)와 같은 효소들의 알코올 대사 능력은 유전자 다형성(genetic polymorphism), 특히 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)에 따라 변화가 생기고, 이로 인해 알코올과 연관된 여러 질환의 발병에 영향을 미친다. 본 연구에서는 한국인 두경부 편평세포암 환자군과 정상 대조군을 대상으로 ADH7 (Alcohol dehydrogenase 7) 단일 염기 다형의 분포를 조사하여 ADH7 단일 염기 다형성이 한국인 두경부 편평세포암의 발병과 연관이 있는지 알아보고자 하였다. 본 연구는 한국인 두경부 편평세포암 환자군 250명, 정상 대조군 322명을 대상으로 하였으며, 말초 혈액을 이용하여 ADH7 rs1573496C>G, rs3737482T>C, rs1154460G>A, rs284787T>C 유전자 다형을 TaqMan assay법으로 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. ADH7 rs1573496C>G, rs3737482T>C, rs1154460G>A, rs284787T>C 유전자 다형성에서 변이된 대립유전자의 빈도는 각각 G 대립유전자 0.001, C 대립유전자 0.451, A 대립유전자 0.356, C 대립유전자 0.344 이었다. 2. rs3737482T>C에서 TT와 비교한 CT유전형과 CC유전형의 교차비가 각각 0.48(95% 신뢰구간 0.29-0.78), 0.69(95% 신뢰구간 0.49-0.96)으로 통계학적으로 유의하게 감소하였다. 3. rs1154460G>A에서 AA유전형의 교차비가 1.63(95% 신뢰구간 1.11-2.40)으로 통계학적으로 유의하게 증가하였다. 4. rs3737482T>C와 rs1154460G>A, rs3737482T>C와 rs284787T>C 유전자 다형은 높은 연관 불균형상태에 있었다. rs3737482T>C와 rs1154460G>A에서 5% 이상의 빈도를 보이는 일배체형 분석결과 두경부 편평세포암종의 발생과 통계학적으로 유의한 연관성은 보이지 않았다. 5. 음주력과 음주량에 따라 분류하여 ADH7 rs3737482 T>C와 rs1154460 G>A 유전자 다형에 따른 두경부 악성종양의 상대위험도를 분석하였다. ADH7 rs3737482 T>C 유전자 다형에서는 TT 유전자형을 기준으로 경음주자군에서 CC 유전자형의 교차비가 0.16(0.04-0.69), 고음주자군에서 CT 유전자형의 교차비가 0.40(0.17-0.92)으로 유의하게 감소하였다. ADH7 rs1154460 G>A 유전자 다형에서는 GG유전자형을 기준으로 경음주자군에서 AG 유전자형에서 교차비 2.60(1.02-6.62), AA 유전자형에서 교차비 5.85(1.58-21.62)로 유의하게 증가하였다. 본 연구의 결과로 미루어 ADH7 rs3737482T>C와 rs1154460G>A 유전자 다형성은 한국인 두경부 편평세포암 발병과 연관이 있으며, 한국인 두경부 편평세포암 발생의 고위험군을 선별하는 분자생물학적 표지자로 이용될 수 있을 것으로 사료된다. 또한, ADH7 rs3737482 T>C와 ADH7 rs1154460 G>A 유전자 다형성은 두경부 편평세포암의 발생 위험도에서 음주와 상승 상호작용이 있다. |Head and neck cancer is the seventh most common cancer in the world and accounts for approximately 3% of all malignant tumors in Korea. Most of them are squamous cell carcinoma. The causes of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) involve environmental and individual factors. Environmental factors include chemical carcinogens such as alcohol drinking and smoking, nutritional deficiencies, exposure to UV rays and radiation, occupational dust, heavy metals, and viral infections. Alcohol consumption is known to be closely associated with the development of cancer in the upper aerodigestive tract. However, the development of cancer is not associated only with alcohol consumption but also related with host-related factors such as genetic susceptibility, which depends on the genetic particularities of individuals. The capacity to metabolize alcohol might change according to the individual’s genetic polymorphism, especially single nucleotide polymorphism (SNP) of enzymes such as alcohol dehydrogenase (ADH) that metabolize alcohol; this change might affect the development of various alcohol-related diseases. This study aimed to investigate the frequencies of ADH7 SNPs in HNSCC and the control group and assess the association of ADH7 SNPs with the risk of HNSCC. We analyzed ADH7 rs1573496C>G, rs3737482T>C, rs1154460G>A, and rs284787T>C SNPs in 250 patients with HNSCC and 322 controls. Genomic DNA was extracted from peripheral blood, and genotyping was done using the TaqMan assay. The results are as follows:

1. The frequencies of the major alleles–ADH7 rs1573496C>G, rs3737482T>C, rs1154460G>A, and rs284787T>C SNPs were 0.001 for the G allele, 0.451 for the C allele, 0.356 for the A allele, and 0.344 for the C allele, respectively. 2. In rs3737482T>C, the odds ratios of the CT and CC genotypes compared to the TT genotype were 0.48(95% confidence interval 0.29–0.78) and 0.69 (95% confidence interval 0.49–0.96), respectively, indicating a significantly decreased risk. 3. In SNP of rs1154460G>A, the odds ratio of the AA genotype was 1.63(95% confidence interval 1.11–2.40), showing a significant increase in the risk. 4. The genetic polymorphism of rs3737482T>C and rs1154460G>A, and rs3737482T>C and rs284787T>C showed high linkage disequilibrium. There were three types of haplotype showing more than 5% of frequency observed in SNPs of rs3737482T>C and rs1154460G>A. However, none of the haplotypes were associated with the risk of HNSCC. 5. The relative risk of HNSCC was analyzed in ADH7 rs3737482T>C and rs1154460G>A SNPs according to alcohol consumption. In SNP of ADH7 rs3737482T>C, based on the TT genotype, the odds ratio of the CC genotype was 0.16(0.04–0.69) in the social drinker group, while that of the CT genotype was 0.40(0.17–0.92) in the heavy-drinker group, showing a statistically significant decrease. In SNP of ADH7 rs1154460G>A, based on the GG genotype, the odds ratios of the AG and AA genotypes were 2.60(1.02–6.62) and 5.85(1.58–21.62) in the social drinker group, showing a significantly increased risk.

Based on the result of this research, genetic polymorphisms of ADH7 rs3737482T>C and rs1154460G>A are associated with the risk of development of HNSCC in Koreans. It could serve as a molecular biological marker to screen the high-risk groups for HNSCC in the Korean population. Furthermore, SNPs of ADH7 rs3737482T>C and ADH7 rs1154460G>A exhibit synergistic interactions with alcohol composition on the risk of HNSCC.