Systemic administration of siRNA targeting SREBP2 attenuates non-alcoholic fatty liver disease, inflammation and insulin resistance

Abstract

Lipid metabolic disruption and metabolic stress-induced inflammation is the main event in non-alcoholic liver disease (NAFLD) progression. Further accumulation of fatty acid in the liver up-regulates Fas (CD95) and induces amplified inflammation which results in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Signal transduction of Fas induces both the apoptotic cell death pathways and non-apoptotic inflammatory pathways in the liver. In addition, the TNF-α response in the chronic inflammatory condition activates SREBP2, a transcription factor involved in cholesterol synthesis, which binds to inflammatory genes and promotes severe inflammation in the liver. We hypothesized that blocking Fas signaling and silencing the SREBP2 gene would attenuate NAFLD and improve obesity-associated metabolic disorders by reducing the systemic immune response. In this study, we harnessed the 9-poly arginine-conjugated Fas blocking peptide (FBP-9R) to demonstrate that Fas-mediated delivery of siRNA-targeting SREBP2 inhibits the production of pro-inflammatory cytokines, resulting in the reduction of M1 polarization of macrophage. In conclusion, the systemic administration of FBP9R with siSREBP2 inhibits inflammation and consequently ameliorates insulin resistance.|비알콜성 지방간은 간 내에 중성지방이 축적되는 질환으로, 비만, 고지혈증, 당뇨병 등을 동반하는 대사성 질환이다. 지방 대사 장애와 이로 인해 나타나는 염증반응이 지방간 질환에서 나타나는 주요 병리현상이다. 특히, 지방산의 지속적인 축적은 간에서 Fas 수용체(CD95)의 발현을 증가시키고 염증반응을 더욱 심화시켜 지방간염으로 발전한다. 지방간에서 과발현하는 Fas 수용체는 세포사멸과 염증 반응을 매개하는 비세포사멸 신호에 관여한다. 더하여, 지속적인 염증환경에서 TNF 반응은 SREBP2를 활성화하고, 활성화된 SREBP2는 염증성 사이토카인을 합성하는 유전자의 전사를 촉진하여 염증 반응을 심화시킨다. 따라서 Fas 수용체의 신호전달을 차단함과 동시에 SREBP2 유전자를 제거하면 전신적인 염증반응을 완화를 통해 비알콜성 지방간을 호전시키고 질환을 비만 관련 대사 장애를 개선할 수 있다고 가정하였다. 본 연구에서는 Fas를 매개로 한 SREBP2 타겟 siRNA의 전달이 염증반응을 억제 시키는 지 확인하기 위하여 Fas 수용체에 결합하여 Fas 신호전달을 차단하는 Fas blocking peptide (FBP-9R)를 사용하였다. 그 결과, FBP와 함께 전달한 SREBP2 타겟 siRNA가 염증반응을 역전시키고, 이로 인해 인슐린 저항성과 지방증을 개선시킬 수 있다는 것을 확인하였다.