지방조직에서 BTB and CNC homology 2 (Bach2) 전사인자의 면역반응조절 연구

Abstract

비만은 지방조직에 무균성 염증(sterile inflammation) 상태를 유발하여 인슐린저항성 및 다양한 대사 질환의 원인이 된다. 하지만 지방조직의 면역반응 조절기전에 대한 연구가 미흡하다. Basic leucine zipper 계열 전사인자인 BTB and CNC homology 2 (Bach2)는 림프조직에서 림프구 항상성을 조절하는데 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 알려져 있으나 지방조직에서의 역할은 알려진 바가 없다. 이 연구에서는 Bach2의 지방조직에서의 역할을 밝히기 위하여 Bach2-/- 생쥐에 고지방식이로 비만 상태를 유도한 후 지방조직의 구조적, 기능적 변화를 조사하였다. 식이와 무관하게 Bach2-/- 생쥐에서 몸무게, 백색지방조직 무게, 백색지방세포 크기가 모두 대조군에 비해 감소하였다. 고지방식이에 의해 정상 생쥐에서 혈청 렙틴(leptin) 농도가 증가하고 포도당불내성(glucose intolerance)과 간 조직 염증이 효과적으로 유도된 반면, Bach2-/- 생쥐에서는 이런 전신적 비만 관련 소견이 모두 유의하게 감소하였다. 또한 Bach2-/- 생쥐와 정상 대조군 간에는 백색지방조직 내 면역세포 조성에 현저한 차이가 있었다. 즉, Bach2-/- 생쥐에서 CD4+ T 세포 비율이 현저히 증가하고 B 세포의 비율이 감소하였다. CD4+ T 세포 중에서 IL-4와 IL-5를 분비하는 Th2 세포의 비율이 증가하는 반면 IFN-γ를 분비하는 Th1 세포의 비율은 감소하여 Th2/Th1 비율의 현저한 증가를 초래하였다. Bach2-/- 생쥐에서 호산구(eosinophil)의 비율이 현저히 증가하였고 자연 살해 세포(natural killer cell)와 대식세포(macrophage)의 비율이 감소하였다. 대식세포 중 제1형: 제2형의 비율도 감소하였다. 지방조직과는 다르게, Bach2-/- 비장에서 Th1 세포와 자연살해세포 비율이 증가하였다. Bach2-/-생쥐의 피하 백색지방조직에서 열 생산 인자인 uncoupling protein 1 (UCP1)의 발현이 정상식이와 고지방식이 모두에서 증가되어 있고 베이지화(beigeing) 촉진 인자인 Meteorin-like protein (Metrnl)과 IL-33의 발현이 정상식이에서 증가되어 있었다. 종합하면, Bach2 결핍은 림프조직에 비해 백색 지방조직에서 제2형 면역반응을 선별적으로 증폭하고, 백색 지방조직의 베이지화 및 열발생 기전을 촉진하며, 그 결과로 전신적 비만 및 포도당불내성을 개선하였다. 이상의 결과는 Bach2가 백색 지방조직 내의 면역세포 분포 양상과 에너지 대사를 조절하여 지방조직 항상성 유지에 영향을 끼침을 시사한다.|Obesity induces a sterile inflammatory state in adipose tissue, which causes insulin resistance and various metabolic diseases. Immune cells are critical to maintain homeostasis of adipose tissues. But, the mechanism by which immune response is regulated in adipose tissue is unclear. A transcription repressor Bach2 is known to have a crucial role in regulating homeostasis of lymphoid tissue, but its role in adipose tissue is totally unknown. To address this issue, we examined structural and functional features of adipose tissues of Bach2-/- mice fed standard and high-fat (HF) diets. We found here that Bach2-/- mice exhibited decreases in body weight gain, white fat mass, and adipocyte size under both diets. Moreover, Bach2 deficiency protected HF-dieted mice from glucose intolerance, elevated serum leptin concentration and liver inflammation. In addition, the compositions of immune cells in white adipose tissue were substantially different between Bach2-/- and WT mice. The proportion of CD4+ T cells was increased whereas the proportion of B cells was decreased in white adipose tissues from Bach2-/- mice. Among CD4+ T cells, the number of IL-4- and/or IL-5-producing CD4+ T cells were highly increased, but the number of IFN-γ-producing CD4+ T cells were decreased as compared to wild type mice. The proportion of eosinophils was significantly increased. The proportion of natural killer cells was decreased. And the proportion of macrophages and ratio of type1 to type2 macrophages were decreased. Unlike adipose tissue, the proportions of Th1 cells and natural killer cells were increased in Bach2-/- spleen. In the subcutaneous white adipose tissue of Bach2-/- mice, the expression of uncoupling protein 1 (UCP1) was increased under both diets, and the expression of Meteorin-like protein (Metrnl), a beigeing promoting factor, IL-33 was increased under the standard diet. These results demonstrated that Bach2 deficiency amplified the type 2 immune responses in white adipose tissue compared to lymphoid tissue, promoted beigeing and thermogenesis in white adipose tissue, and consequently improved systemic manifestation related to obesity. Thus, we suggest that Bach2 affects the maintenance of adipose tissue homeostasis by regulating the distribution of immune cell types and energy metabolism in white adipose tissue.