SIDT2 발현 억제를 통한 MYC의 이중가닥 리보핵산 매개 T세포 침윤 저해

Abstract

원발암유전자 MYC은 여러 종류의 고형암에서 빈번히 증폭되어 있으며 이는 면역세포가 억제된, 일명 차가운 종양을 유도함이 밝혀졌다. 본 연구자는 RNA sequencing과 Chromatin immunoprecipitation sequencing의 통합 분석으로 c-Myc에 의해 억제될 것으로 예측되는 30개의 유전자를 동정했다. 그 유전자들 중 막관통 리보핵산 수송체 단백질을 암호화하고 있는 SIDT2 유전자의 낮은 발현이 종양 침윤 T 세포의 결핍과 유의미한 상관관계를 보이는 것을 유방암, 피부암 환자들에서 확인하였다. 이에 더하여 낮은 SIDT2 발현은 면역관문억제제 치료를 받은 환자들의 나쁜 예후와도 연관되어 있었다. 이는 c-Myc이 SIDT2의 전사를 억제함으로써 이중 리보핵산 매개 면역 반응이 저해됨에 따라 CXCL9, CXCL10, CXCL11 과 CCL5 등의 강력한 T 세포 화학주성을 유도하는 케모카인들의 발현 감소에 기인함으로 예상된다. 이를 뒷받침하는 근거로 SIDT2 발현을 억제하였을 때 T 세포의 이동이 감소하는 것을 in vitro에서 확인하였다. 종합하여, 본 연구는 MYC이 SIDT2의 발현을 억제함으로써 이중가닥 리보핵산 매개 면역반응을 저해하여 암세포의 면역 회피를 유도하는 새로운 기전을 제시한다.|The proto-oncogene MYC, which is frequently amplified in various solid cancers, has been demonstrated to promote an immune-cold tumor microenvironment (TME). In this study, I identified 30 genes that are predicted to be directly repressed by c-Myc through the integrated analysis of RNA- and Chromatin immunoprecipitation (ChIP)-seq data. Among these genes, low expression of SID1 transmembrane family member 2 (SIDT2), which encodes a transmembrane RNA transporter protein, was significantly correlated with a lack of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer and melanoma. Furthermore, the low level of SIDT2 expression was associated with poor response to immune checkpoint blockades (ICBs). Mechanistically, c-Myc directly suppresses SIDT2 transcription, resulting in the inhibition of the dsRNA-mediated immune response. Consequently, this leads to the reduced expression of CXCL9, CXCL10, CXCL11 and CCL5. Finally, I validated that the ablation of SIDT2 caused a significant reduction in the migration of T cells into cancer cells. Together, these suggest that MYC impedes the dsRNA-mediated immune response by repressing SIDT2 expression, thereby promoting immune evasion of cancer cells.