Identification of susceptibility loci for Alzheimer’s disease using morphological characteristics of the cerebral cortex

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a common neurodegenerative disease that has a complex genetic architecture. The effects of AD are reflected on cortical morphological characteristics. However, genetic components underlying the susceptibility of AD are still remained unexplainable. To identify susceptibility loci for AD, we performed genome-wide association study (GWAS) using cortical thickness and surface area in predefined AD vulnerable regions. We analyzed associations between 4,617,714 single nucleotide polymorphisms and each measure of ROIs, respectively. The GWAS results showed that rs58705734 near LRFN5 gene had a strong association with cortical thickness of the inferior parietal lobule and rs8008516 was correlated with surface area of the precuneus. The rs58705734 regulates the expression level of LRFN5 in several brain regions, and rs8008516 regulates the expression level of DCAF4 in white matter. The identified genes shows a high level of expressions in neurons in the human brain. These findings suggest a new insight into elucidating the genetic basis of AD. | 알츠하이머 병은 흔하게 발병하는 신경퇴행성 질환으로, 복잡한 유전적 구 조를 가지는 것으로 알려져 있다. 알츠하이머 병이 진행되는 과정에서 병이 미치는 영향은 뇌의 구조적인 변화에 반영되어 나타나고, 이는 대뇌 피질의 형태학적인 특성을 추출하는 방식을 이용하여 정량적으로 파악할 수 있다. 그 러나 알츠하이머 병이 높은 유전율을 보인다는 사실과 달리, 실제로 알츠하이 머 병을 설명할 수 있는 유전적 요인은 여전히 밝혀지지 않은 부분이 많다. 본 연구는 알츠하이머 병과 관련 있는 유전자자리를 찾기 위해 대뇌 피질 두 께와 대뇌 표면적을 알츠하이머 병이 진행되는 과정에 있는 내재표현형으로 삼아 전장유전체 연관분석을 수행했다. 단일 염기 다형성 4,617,714 개와 기 존 문헌에서 알츠하이머 병에 취약하다고 알려진 뇌 영역에서 추출한 대뇌 피 질 두께 및 표면적 사이 연관성을 독립적인 선형 모델을 세워 분석하였다. 분 석 결과, LRFN5 근처에 위치한 rs58705734와 rs8008516이 각각 하두정소엽의 대뇌 피질 두께, 쐐기압소엽의 표면적과 강한 연관성을 보였다. rs58705734는 여러 뇌 영역에서 LRFN5 유전자의 발현량을, rs8008516은 백질에서 DCAF4 유 전자의 발현량을 조절한다. 본 연구에서 밝힌 유전자 두 개는 사람의 두뇌의 신경세포에서 높게 발현되는 것으로 보인다. 이러한 연구 결과는 알츠하이머 병의 유전적 기반을 이해하는 바탕이 될 수 있음을 보여준다.