바레니클린 살리실산염의 개발과 티아넵틴 소듐의 개선된 합성법 개발

Abstract

Part I. 바레니클린 살리실산염의 개발

본 연구는 바레니클린 살리실산염(Varenicline Salicylate)의 결정형 Ⅰ형에 관한 것으로서, 바레니클린 유리염기를 알코올에 용해시킨 후 살리실산의 알코올 용액에 적하함으로써 바레니클린 살리실산염의 결정형 Ⅰ형을 합성하였다. 바레니클린 살리실산염의 결정형 Ⅰ형은 시차주사 열량(DSC) 분석에서 230℃의 개시온도(onset) 및 231℃의 흡열 피크를 가지며, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 2θ 회절각이 9.3±0.2°, 11.8±0.2°, 15.6±0.2°, 16.2±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 18.7±0.2°, 21.7±0.2°, 22.4±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 26.4±0.2°, 27.9±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다. 또한, 물리화학적 성질 및 유전독성 불순물 평가를 통하여 물리화학적 특성이 우수하고 잠재적 발암 위해가 없는 안전성이 확보된 약물임을 확인하였다.

Part II. 티아넵틴 소듐의 개선된 합성법 개발

본 연구는 티아넵틴 소듐(Tianeptine sodium)의 제조 중간체로 매우 유용하게 사용되는 화합물인 3,11-dichloro-6,11-dihydro-6-methyldibenzo[c,f][1,2]- thiazepine 5,5-dioxide의 제조방법에 관한 것으로서, 종래의 합성방법에서 과량의 염화수소 기체를 사용하는 문제점을 개선하였다. 염화아세틸과 동일 당량의 알코올 환경 하에서 in situ로 염화수소 기체를 발생시켜 치환반응을 수행함으로써 안전한 작업환경하에서 3,11-dichloro-6,11-dihydro-6-methyldibenzo[c,f][1,2]thiazepine 5,5-dioxide를 고수율로 제조하였다. 또한, 원료의약품의 강한 흡습성 때문에 취급이 어려운 문제와 잔류용매 제거문제를 해결하여, 저렴한 비용으로 고순도의 티아넵틴 소듐을 대량 생산할 수 있는 제조방법을 정립하였다.