Mediobasal Hypothalamus Foxa2 Overexpression Induces Rapid-Onset Obesity Through Dysregulation of Sympathetic Nervous Systems

Abstract

ABSTRACT

Mediobasal Hypothalamus Foxa2 Overexpression Induces Rapid-Onset Obesity Through Dysregulation of Sympathetic Nervous Systems

Sebin Hong Dept. of BIOMEDICAL SCIENCE The Graduate School Hanyang University

The mediobasal hypothalamus is the brain region that is responsible for the convergence and integration of dietary and hormonal signals from the peripheral tissues, thereby rendering homeostatic functions such as feeding, behavior, and metabolism. FOXA2 is a transcription factor of the forkhead family, downstream of insulin signaling, and an important regulator of glucose and lipid metabolism. I serendipitously discovered that AAV-mediated Foxa2 overexpression in the mediobasal hypothalamus leads to rapid weight gain and alteration in whole-body metabolism. FOXA2-induced adiposity coincided with severe glucose intolerance, insulin resistance, hepatic steatosis, and bone loss indicating whole-body metabolic dysfunction. Mechanistically, FOXA2 increases the expression of cholinergic inhibitory neuron genes and transcription factors, leading to dysregulation of the autonomic nervous system. This results in the decrease of sympathetic outflow to the peripheral which causes dysregulation of thermogenesis in both BAT and iWAT. The findings of this study may provide the basis for hypothalamic-induced rapid-onset obesity. |시상하부의 중앙 기저부(mediobasal hypothalamus; MBH)는 여러가지 조직과 기관으로부터 식이 및 호르몬 신호의 수렴 및 통합을 담당하는 뇌 영역으로, 섭식, 행동 및 신진 대사와 같은 항상성 기능을 제공한다. FOXA2는 forkhead 계열의 전사 인자이며 인슐린 시그널의 하위 표적 인자이며, 포도당과 지질 대사의 중요한 조절 인자이다. 이번 연구에서 MBH 에 AAV 매개 Foxa2 과발현이 급격한 체중 증가와 몸 전체 대사의 변화를 일으킨다는 것을 발견했다. FOXA2에 의해 유발된 비만은 심각한 포도당 불내성, 인슐린 저항성, 간 지방증 및 몸 전체의 대사 기능 장애를 나타내는 뼈 손실과 함께 나타났다. 또한 갈색지방조직(brown adipose tissue; BAT)과 서혜부 백색 지방조직(inguinal white adipose tissue; iWAT) 모두에서 열 생성의 조절 장애를 유발하는 교감 신경 저하증 발생을 확인했다. 앞서 나타난 FOXA2의 기전은 FOXA2가 콜린성 억제 신경 유전자와 전사 인자의 발현을 증가시켜 자율 신경계의 조절 장애를 유발하는 것으로 나타났다. 위와 같은 결과들을 기반으로 이 연구 결과는 시상하부 유발 급속 비만의 분자적 기초를 제공하고 희귀 대사 질환의 알려지지 않은 병인을 설명할 수 있는 잠재성을 가진다.