PI3K 저해제로서의 phenylisoquinolinone 유도체의 효율적이고 확장가능한 합성법 개발 및 최적화

Abstract

Part I. PI3K inhibitor인 BR101801 제조를 위한 효율적이고 확장 가능한 신규 공정 개발

본 논문에서는 PI3K 저해제로 개발된 BR101801의 기존 합성 방법인 제조방법 I과 제조방법 II에서의 단점인 수 일의 환류 반응, 많은 공정수, 낮은 총 수율, 가혹한 반응 조건 등의 문제점을 해결하고 산업적 규모에서의 생산이 가능한 개선된 신규 공정 개발을 목적으로 연구를 수행하였다. 신규 제조방법 III은 수 일의 환류 반응이 없고 공정수를 5공정으로 단축하는 등의 공정 단순화를 달성하였으나 여전히 낮은 총 수율과 강산 사용의 가혹한 반응 조건의 아쉬움이 있었다. 그러나 신규 제조방법 IV는 공정 단순화를 달성했을 뿐만 아니라 총 수율을 증가시켰으며 강산을 사용하지 않는 온화한 프로세스로 개발하였다. 신규 제조방법 IV는 온화한 조건에서 반응을 진행할 수 있으므로 반응 중에 발생할 수 있는 위험 요소들이 현저하게 감소되어 제조 공정 관리가 용이할 뿐만 아니라 높은 총 수율로 인해 제조 원가가 낮아지는 효과가 있으므로 BR101801의 산업적 생산에 적합한 프로세스로 개선되었다. |Part II. 흡수율 향상을 위한 PI3K inhibitor BR101801 결정다형 스크리닝 연구

의약품 제조 과정에서 적합한 투여 제형을 설계할 때는 의약품 원료의 결정다형 선택이 매우 중요하다. 결정다형에 따라 녹는점이나 용해도, 흡습성 같은 물리적 성질이 달라지고, 그로 인해 물질의 생체 이용률이나 저장 안정성에 영향을 미치기 때문이다. 본 논문에서는 난용성 약물인 BR101801의 물리적 특성을 파악하여 약물의 특성에 맞는 결정다형을 찾기 위한 목적으로 스크리닝을 실시하였다. BR101801을 용매별로 결정화하여 수분 함량, DSC, PXRD 분석 결과를 근거로 결정다형을 분류하였고, 비흡습성이며 가장 안정한 결정형인 결정 I형을 개발초기에 선택하였으나 생체이용률이 낮았기 때문에 결정다형 중 무정형을 새로운 후보로 선택하였고, 경구 투여하는 비글견 PK 시험 결과 우수한 생체이용률을 나타내는 결과를 얻었으므로 BR101801 무정형을 임상개발을 위한 결정다형으로 최종 선택하였다. |Part III. BR101801 신규 제법의 산업화를 위한 DoE 적용 연구 및 Lab scale-up

BR101801의 신규 제조방법 IV에 대하여 각 단계별 반응 조건 최적화를 위해 실험설계법인 DoE를 실시하여 변화요인(factor)에 대한 response 값을 통계적 계산으로 factor에 대한 response의 안정된 구간인 Design Space를 구하였으며 그 중 최적 조건을 찾아 반응조건을 설정하였다. 최적화된 조건의 재현성 확인을 위해 100 g scale로 scale-up 진행하여 수율 및 순도 재현성을 확인하였고, 이에 산업적 생산이 가능하고 경쟁력 있고 견고한 BR101801 신규 제조 방법이 개발되었다.