Development of novel dapagliflozin di-L-proline cocrystal-loaded tablet: preparation, physicochemical characterization and pharmacokinetic evaluation

Abstract

Dapagliflozin base and a commercial dapagliflozin propanediol hydrate cocrystal (DPF-PDHC) have been reported to be highly hygroscopic and thermally unstable. In this study, to address this limitation, we prepared a novel dapagliflozin di-L-proline cocrystal (DPF-LPC) and evaluated its physicochemical characterization compared with DPF-PDHC. After the preparation of the DPF-LPC-loaded tablet, its dissolution, stability, and bioequivalence in beagle dogs and mini-pigs were compared with those of the commercial DPF-PDHC-loaded tablet. DPF-LPC was well prepared with a dapagliflozin base and L-proline in a molar ratio of 1:2. Similar to DPF-PDHC, DPF-LPC was highly lipophilic and crystalline in nature. However, these two cocrystals exhibited different melting points (about 80 vs. 185 °C) and crystalline structures, indicating their different cocrystal forms. Moreover, DPF-LPC exhibited less hygroscopicity and lower water content than DPF-PDHC. The DPF-LPC-loaded tablet composed of DPF-LPC, Comprecel M102, lactose monohydrate, crospovidone, magnesium stearate, and Opadry (coating) at a weight ratio of 15.6:104.4:100.0:8.0:2.0:7.0, was dissolution-equivalent to the commercial tablet. Moreover, it provided lower impurities than the commercial tablet at 60 °C for 4 weeks and 40 °C/75% RH for 6 months, indicating its better stability. In the beagle dogs and mini-pigs, there were no significant differences in the plasma concentrations, AUC, Cmax, and Tmax values, suggesting that they were bioequivalent in the two animals. Therefore, the novel DPF-LPC-loaded tablet with excellent stability and bioequivalence may be used as a potential alternative to the commercial DPF-PDHC-loaded tablet.|다파글리플로진 및 시판 제품의 주성분인 다파글리플로진 프로판디올 수화물 공결정 (DPF-PDHC)의 높은 흡습성과 고온에 불안정한 특징이 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 위와 같은 단점을 극복하고자 다파글리플로진 디-L-프롤린 공결정 (DPF-LPC)를 개발하고 물리화학적인 특성을 DPF-PDHC와 비교하였다. 또한, DPF-LPC를 함유한 정제와 DPF-PDHC를 함유한 시판 정제의 용출, 안정성을 비교하고 비글견과 미니 돼지에서 생물학적 동등성을 확인하였다. DPF-LPC는 다파글리플로진과 L-프롤린이 1:2 비율로 공결정을 형성하였고, DPF-PDHC와 유사한 친유성 성질이 확인되었다. 두 공결정 모두 결정형으로 존재하나, 상이한 녹는점 (약 80 vs. 185 °C) 및 결정구조가 확인되어 서로 다른 공결정을 나타내었다. DPF-LPC는 DPF-PDHC보다 낮은 흡습성 및 수분함량으로 개선된 물리화학적 특성이 확인되었다. DPF-LPC를 함유한 정제는 DPF-LPC, 미결정 셀룰로오스, 유당 수화물, 크로스포비돈, 스테아르산 마그네슘 및 오파드라이 (코팅)을 이용하여 15.6:104.4: 100.0:8.0:2.0:7.0 비율로 제조되었고, 시판 정제와 동등한 용출을 나타내었다. 추가적으로, 60 °C에서 4주와 40 °C/75% 상대습도 조건에서 6주간 진행한 안정성 시험에서 시판 정제 대비 낮은 유연물질을 보여 개선된 안정성을 나타내었다. 비글견과 미니 돼지에서 확인한 약동학적 지표인 약물의 최고 혈중 농도 (Cmax), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적 (AUC)가 유의한 차이 없이 나타나 두 동물에서 생물학적 동등성이 확인되었다. 따라서 개선된 안정성 및 생물학적 동등성이 확인되었으므로 신규한 DPF-LPC 함유 정제는 DPF-PDHC 함유한 시판 정제를 대체할 수 있을 것으로 사료된다.