Mammographic Breast Density As a Mediator between Risk Factors and Breast Cancer Risk

Abstract

배경: 유방암은 여성에게 흔한 암으로 다양한 요인들이 유방암 발생에 영향을 준다. 하지만, 유방암 발생 양상은 서양 여성과 동양여성간의 차이가 존재 하며, 서양 여성과는 달리, 동양 여성은 비교적 젊은 연령인 (50-54)세 사이에 가장 많은 유방암 발생을 보여준다. 이러한 차이는 서양화된 생활방식의 유입으로 인한 것으로 사료되며, 그에 따라 유방암 발생에 영향을 주는 유방암 위험 요인 또한 증가하는 추세를 보여 준다. 하지만, 유방암 위험 요인이 유방암의 발생뿐 아니라 유방밀도에도 영향을 주는 것으로 밝혀짐에 따라 유방암 위험요인, 유방 밀도, 유방암 발생 위험 간의 관계는 유방 밀도가 매개 요인으로써 역할의 가능성을 시사한다. 현재까지 유방 밀도의 매개 효과에 대한 연구는 적으며, 동양인을 대상으로 하는 연구는 없다. 동양 여성과 서양 여성의 유방 밀도와 유방암 발생 양상이 다르다는 점을 고려할 때, 동양인을 대상으로 한 유방 밀도의 매개 효과에 대한 연구는 필요 하며, 이를 통해 유방암 발생에 영향을 주는 요인과 유방암 발생 간의 다양한 경로를 고려해 봄으로써 유방암 발생에 유방 밀도의 역할에 대한 정보를 알리고 유방 밀도의 매개요인으로써 역할을 평가해 보고자 한다. 방법: 국민건강영양조사 (2010-2018), 맞춤형 건강보험공단 자료, 국가 유방암 발생 통계(10만 명당)를 이용하여 유방 밀도의 매개 역할의 가능성을 생태학적 관점에서 각 년도 별 유방암 위험요인의 연령 표준화된 추세와 유방암 발생률 간의 선형 회귀분석을 시행 했다 (가설1). 맞춤형 건강보험공단 자료를 이용하여 유방암 위험 요인과 유방 밀도 간의 연관성은 로지스틱 회귀분석을 이용하여 평가하였고 (가설2), 비교위험도와 유방암 5년 발생 위험을 이용하여 유방 밀도의 변화와 유방암 위험 간의 연관성을 확인 했다 (가설3). 유방 밀도의 매개 역할을 확인 하고자, Vander Weele이 주장한 4 way decomposition approach를 이용하여 매개 효과를 평가 하였으며, 이를 위한 각 유방 밀도의 유무에 따른 모델 평가는 hazard ratio를 사용 했다 (가설4). 결과: 생태학적 연구 관점에서, 유방 밀도와 유방암 위험요인 그리고 유방암 발생 위험의 연령 표준화된 추세를 비교했을 때, 연령 표준화된 유방암 발생률과 치밀 유방의 분율은 2010-2018년 동안 계속 증가하는 추세를 보여 주었으며, 치밀 유방의 분율과 흡연, 음주, 운동 부족, 비만(≥23), 이른 초경(<15), 폐경 전 여성, 출산 경험이 없는 여성, 모유수유 경험이 없는 여성의 연령 표준화된 분율과 연관성을 보여 주었으며, 비만(≥23)의 분율은 치밀 유방 분율과 음의 상관관계를 보여 준다. 또한, 연령 표준화된 치밀 유방의 분율은 유방암 발생 추세를 96%까지 설명 할 수 있다 (가설1). 개인 수준으로 유방암 위험 요인과 유방밀도간의 연관성을 보면, 경구피임약 복용 경험, 운동 부족, 흡연은 유방 밀도와 음의 상관관계를 나타내며, 이른 초경 연령 (<15), 폐경 전상태, 늦은 폐경 연령 (≥52), 출산 및 모유 수유 경험이 없는 여성, 1촌 이내의 유방암 가족력은 유방 밀도와 양의 상관 관계를 보여 준다 (가설2). 유방 밀도의 변화와 유방암 위험 간의 연관성에서는 유방 밀도가 증가 하면 유방암 위험이 증가하며, 가족력이 있는 여성은 유방 밀도가 BI-RADS b에서 d로 증가하면, 유방암 5년 절대 위험이 약 2.39배 증가한다 (가설3). 유방 밀도는 유방암 위험 요인(운동, 모유수유)과 유방암 발생 위험 간의 관계에서, 부분적인 매개 역할을 하였으며, 노출이 운동인 경우 유방 밀도의 매개 효과는 21%, 모유수유의 경우 36%로 나타났으며, 전반적으로 상호작용 효과 보다는 오직 매개 효과의 퍼센트가 더 높았으며, 조절된 직접 효과는 순수한 간접효과보다 높게 나타났다 (가설4). 결론: 유방암 위험 요인은 유방암 발생 뿐만 아니라 유방밀도에도 영향을 주었으며, 유방 밀도는 중요한 유방암 위험 요인이다. 이 관계를 바탕으로 유방 밀도는 유방암 위험 요인과 유방암 발생 위험 간의 부분적인 매개역할을 한다. 본 학위논문은 유방암 발생 원인들의 다양한 관계를 바탕으로 유방 밀도의 매개 효과를 제시함으로써 유방암 예방 전략에 도움이 될 것이다. |BACKGROUND: Breast cancer is a common cancer among women, and various factors have been found to influence breast cancer incidence. However, there is a difference in the trend of breast cancer incidence between Western and Asian countries, with Asian women unlike Western women, showing the highest incidence of breast cancer at a relatively young age (50–54 years). This difference may be due to the introduction of a westernized lifestyle, and the resulting increased exposure to risk factors for breast cancer. However, it is reported that breast cancer risk factors also affect breast density. Furthermore, breast density is an important risk factor for breast cancer. This relationship between breast cancer risk factors, breast density, and breast cancer risk suggests the possibility that breast density may play a role as a mediator. Few studies have been conducted on the mediation role of breast density, and there are no studies targeting Asian women. Given the pathway of breast density, the thesis aimed to provide information about the mechanisms and associations between breast cancer risk factors, breast density, and breast cancer risk to help clarify the role of breast density as a mediator. Method: Data from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES, 2010-2018), the National Health Insurance Service - National Health Information Database (NHIS-NHID), and National Breast Cancer Incidence Statistics (per 100,000 persons), were used to compare the age-standardized trends in mammographic breast density, other breast cancer risk factors, and the incidence of breast cancer using a linear regression analysis from an ecological point of view (Hypothesis 1). Using logistic regression analysis, the NHIS data was used to analyze the association between breast cancer risk factors and mammographic breast density (Hypothesis 2), and the correlation between the change of mammographic breast density and breast cancer risk was investigated using a relative risk and 5-year risk analysis (Hypothesis 3). The mediating role of mammographic breast density was analyzed using the 4-way decomposition approach proposed by Van der Weele and hazard ratio was calculated to evaluate the model according to the presence or absence of mammographic breast density (Hypothesis 4). RESULTS: From an ecological study perspective, the age-standardization trend for both the breast cancer incidence rate and proportion of dense breasts showed an increase from 2018 to 2108. This trend in dense breasts showed a positive association for smoking, drinking, never having physical activity, early menarche (< 15), premenopausal women, nulliparous status, and never breast-feeding women, while obesity (≥ 23) showed a negative correlation with the trend in dense breasts. The trend in dense breasts may explain 96% of the trend in breast cancer incidence (Hypothesis 1). In the association between breast cancer risk factors and mammographic breast density at the individual level, other breast cancer risk factors, including use of oral contraceptives, never having physical activity, and experience of smoking, were inversely associated with mammographic breast density. Meanwhile, early menarche age, pre-menopause status, menopause aged ≥52 years, nulliparous status, never breast-feeding, family history of breast cancer in first degree relative, and hormone replacement therapy administration among menopausal women were positively associated with mammographic breast density regardless of the body mass index level, and menopause status (Hypothesis 2). In the association between the change of mammographic density and breast cancer risk, an increase of mammographic breast density increased the breast cancer risk. When women with a family history increased from Breast Imaging-Reporting and Data System score “b” to “d,” the 5-year risk of breast cancer was 2.39% (Hypothesis 3). In the relationship between breast cancer risk factors (physical activity and breastfeeding), mammographic breast density, and breast cancer risk, mammographic breast density played a mediating role between breast cancer risk and physical activity or breastfeeding. With respect to physical activity, the effect of mediation by mammographic breast density was 21% among all women; in breastfeeding women, the effect of mediation by mammographic breast density was 36%. Overall, the percentage due to “mediation only” was higher than the proportion due to “interaction only.” In addition, the controlled direct effect was higher than the pure indirect effect in both physical activity and breastfeeding (Hypothesis 4). Conclusion: Breast cancer risk factors may affect breast cancer risk, as well as mammographic breast density which is itself a breast cancer risk. Mammographic breast density may play a partial mediating role between breast cancer risk factors and breast cancer risk. The findings of this study may assist in the development of preventive strategies for breast cancer based on the relationships and mechanisms of the pathways in the development of breast cancer.