B 세포에서 BTB and CNC homology 2 (Bach2) 전사인자의 기능에 관한 연구

Abstract

국문 초록

B 세포는 항원에 대한 항체 생산 이외에도 항원 제시, 사이토카인 생산, 공동자극자를 통한 T 세포의 활성화 등 다양한 기능을 하는 대표적인 체액 면역세포이다. 휴지기 상태의 B 세포에 활성화 자극이 가해지면 이러한 기능을 수행할 수 있는 상태로 분화한다. 면역세포의 분화 과정은 대사 재편성을 필요로 하며, 대사 경로의 교란은 자가 관용의 상실 및 자가면역질환의 발병과 연관이 있다. 선행연구에서 Bach2-/- 생쥐는 염증성 자가면역질환인 전신홍반루푸스와 유사한 질환이 일어나고, 이는 Bach2-/- B 세포 내 지방 함량과 산소호흡율이 증가하는 현상과 연관되었다. 이 연구에서 Bach2-/- B 세포의 지질 대사 교란이 어떻게 자가면역에 기여하였는지 조사하였다. 전사 수준과 단백질 수준에서 Bach2-/- B 세포는 긴사슬지방산(long chain fatty acid) 유입 통로로 알려진 CD36의 발현이 정상 대조군 B 세포보다 높았다. 실제로, Bach2-/- B 세포는 대조군에 비해 긴사슬지방산의 유입이 증가하였다. 이러한 증가는 CD36 저해제 처리 또는 CD36 유전자 결핍에 의해서 부분적으로 감소하였다. 지질 유입의 증가와 일관되게 Bach2-/- B 세포에서 지질 과산화가 증가하고 p38 경로가 활성화되었다. Bach2-/- B 세포는 대조군에 비하여 세포자멸(apoptosis) 형태의 세포 죽음이 더 일어나는데, 이런 현상은 p38 저해제에 의해 더욱 증가되었다. 그 외에도 p38 저해제는 Bach2-/- B 세포의 형질세포로의 분화를 억제하였다. Bach2-/- B 세포는 TLR 자극 하에서 친염증 사이토카인인 IL-6의 생산을 증가시켰고, 이는 CD36 저해제 처리 시 감소하였다. 반면, 면역 억제성 사이토카인인 IL-10의 생산은 대조군과 차이가 없었다. 종합하면 B 세포에서 긴사슬지방산의 유입은 CD36에 부분적으로 의존적이고, Bach2는 CD36을 통한 긴사슬지방산의 유입을 조절하여 IL-6 생산을 억제한다. 또한, Bach2 결핍에 의한 과도한 p38 활성화는 B 세포의 생존과 형질세포로의 분화에 기여한다. 따라서, 이 연구에서는 Bach2의 CD36 억제를 통한 지질 대사 조절이 B 세포의 분화와 기능에 중요함을 보였다.