Evaluation of the bioavailability of poorly water-soluble drugs using a stable isotope method with LC-MS/MS

Abstract

The purpose of this study is to evaluate the bioavailability of the HGR4113, a new drug candidate, in rats. HGR4113 is a poorly water-soluble drug, and there was a difference between oral and intravenous doses. A clinical bioavailability study using stable isotope-labeled substances was performed to adjust the concentration-dependent difference in clearance between the two administration routes. First, to verify the similarity between HGR4113 and HGR4113-d7, we conducted metabolic stability and pharmacokinetic study. And then, HGR4113 was orally administered and subsequently, HGR4113-d7 was intravenously administered to the same rat at the expected Tmax of oral administered HGR4113. At doses of 40, 80 and 160 mg/kg, the oral bioavailability values were 53.3±19.5, 56.9±14.0 and 67.8±16.7%, respectively. It was confirmed that the difference in bioavailability according to the dose was reduced comparing with previous study in which used different subjects for each route of administration. Considering these results, it suggests that the stable isotope method using LC-MS/MS was successfully applied to evaluate the bioavailability of poorly soluble drugs in non-clinical studies.|본 연구의 목적은 랫드에서 신약 후보 물질 HGR4113의 생체이용률을 평가하는 것이다. HGR4113은 난용성의 물질로 경구와 정맥 투여 용량의 차이가 존재하였다. 두 투여 경로에서 농도 의존적인 클리어런스의 차이가 발생하므로 이를 보정하기 위하여 안정 동위원소가 표지된 물질을 이용한 생체이용률 연구를 적용하였다. 먼저, HGR4113과 HGR4113-d7의 대사 안정성 평가와 약동학 연구를 진행하여 두 물질이 유사한 특성을 가지는 것을 확인하였다. 그 후 HGR4113을 경구로, HGR4113-d7을 경구 Tmax에 맞추어 정맥으로 투여하였다. HGR4113을 40, 80 및 160 mg/kg의 용량으로 경구 투여했을 때, 생체이용률은 각각 53.3±19.5, 56.9±14.0 및 67.8±16.7%로 나타났다. 해당 결과를 투여 경로 별 다른 개체를 사용한 선행 연구와 비교하였을 때 용량에 따른 생체이용률의 차이가 감소한 것을 확인하였다. 해당 결과를 미루어 볼 때, 비임상 연구에서 난용성 약물의 생체이용률을 평가하기 위해 LC-MS/MS를 이용한 안정성 동위원소 방법이 성공적으로 적용되었다고 사료된다.