Target validation and mechanism study of ICAM-1 as a novel therapeutic target for metastatic breast cancer

Abstract

Breast cancer is the most frequent type of cancer and the primary cancer death rate in women. Among breast cancer, basal type breast cancer also known as triple-negative breast cancer (TNBC) is hard to cure and possesses a high potential of metastasis which is the major cause of death for human cancer patients. Nevertheless, metastatic cancer target therapies still have not been developed. Therefore, it is desirable to identify novel therapeutic targets to improve the outcome of metastatic cancer patients. In this doctoral work, I analyzed the multiple datasets of breast cancer patients to identify the novel therapeutic target for metastatic breast cancer and investigated the novel target-mediated cancer progression mechanism. Among the cell surface molecules, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) has commonly upregulated in TNBC specifically and ICAM-1 directly interacted with epidermal growth factor receptor (EGFR). ICAM-1-mediated EGFR activation induces epithelial to mesenchymal transition (EMT) of cancer cells, resulting in an increase in the metastatic potential breast cancer. Interestingly, not only the expression levels but also the protein stability of ICAM-1 was enhanced in TNBC; however, its regulatory mechanism was still unclear. Here, I revealed FBXO4 as a E3 ligase for ICAM-1 in breast cancer cells. Of note, ERK signaling pathway promotes miR-340 expression to suppress FBXO4 in metastatic breast cancer. Collectively, this study demonstrated that the physical interaction between ICAM-1 and EGFR occurs in breast cancer promotes metastasis through EGFR activation. Moreover, this results identified FBXO4 is a pivotal regulator of ICAM-1 in protein levels. This finding may contribute to developing a de novo therapeutic strategy to target metastatic breast cancer. |유방암은 여성에게서 가장 빈번하게 발생하며, 동시에 주요 1차 암 사망률에해당하는 유형의 질환이다. 유방암 중 삼중음성 유방암 (triple negative breast cancer, TNBC)으로도 잘 알려져 있는 기저형 유방암 (basal-type breast cancer)은 난치성과 동시에 암환자의 주요 사망원인으로 알려져 있는 높은 전이능을 보인다. 그럼에도 불구하고, 전이성 암 표적치료에 대한 치료프로토콜은 전무하기에 이에 대한 효과적인 신규 치료표적을 발굴하는 것이 매우 중요하다. 본 박사과정 연구에서, 전이성 유방암의 신규 표적을 발굴하기 위해 여러 유방암환자의 유전체 데이터를 분석하여 후보군을 도출하였고, 신규 표적에 대한 종양 악성화 기전을 규명하였다. 세포 표면 단백질 중 공통적으로 intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)의 발현이 TNBC 특이적으로 증가하여 있음을 확인하였고, epidermal growth factor receptor (EGFR)과 직접적인 상호작용을 하는 것을 규명하였다. ICAM-1 매개 EGFR 활성화는 유방암세포의 상피간엽이행 (epithelial to mesenchymal transition, EMT)을 촉진하고, 그 결과 종양의 전이능을 증가시킨다. 흥미롭게도, ICAM-1은 TNBC에서 발현 수준뿐만 아니라 단백질 안정성 또한 증가하여 있지만 이에 대한 조절 기전은 아직 불분명하다. 본 연구에서 FBXO4가 ICAM-1에 결합하여 단백질 안정성을 조절하는 E3 ligase임을 규명하였고, 전이성 유방암에서는 ERK 신호기전의 활성화로 인해 유도된 miR-340에 의해 FBXO4의 발현이 저해됨을 확인하였다. 종합적으로, 본 박사과정 연구에서는 ICAM-1과 EGFR의 물리적인 상호작용이 EGFR의 활성화를 유도하여 유방암세포의 전이를 촉진하고, FBXO4가 ICAM-1의 단백질 수준을 조절하는 핵심인자임을 밝혔다. 이러한 연구 결과는 전이성 유방암의 신규 치료 표적을 제시하며, 이에 따른 치료 프로토콜 개발에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.