Research of New Therapeutic Targets and Functional Mechanism for Metastatic Breast Cancer

Abstract

Breast cancer is a frequently diagnosed cancer, and the leading cause of cancer-related death among women worldwide. Breast cancer can be divided into subtypes, Luminal, HER2+ and Triple negative breast cancer (TNBC) type. TNBC, in which expression of all three receptors is absent, has a worse prognosis, is more aggressive, and metastasizes more readily than other subtypes of breast cancer, which limits therapeutic options. For TNBC patients, the overall survival rate is remarkably low and indicates a high rate of relapse. Therefore, new therapeutic strategies for treatment of TNBC are urgently needed. Cancer progression involves multiple genetic mechanisms, which can activate oncogenes and disrupt the function of specific tumor suppressor genes. In this dissertation, I found tumor suppressor F box protein (FBXL16, FBXO41) and key oncogene (GPR110) that have been implicated in breast cancer progression. FBXL16 directly binds to HIF1α to regulate its ubiquitination and degradation, resulting in the attenuation of the HIF1α-mediated EMT and angiogenesis features of breast cancer. Additionally, I also found that FBXL16 expression was inhibited by the p38/miR135b-3p axis in TNBC, and the loss of FBXL16 expression was correlated with poor clinical outcomes. Also, I found that the expression of FBXO41 was the least suppressed in metastatic breast cancer and was related to poor prognostic outcomes. Furthermore, I found that FBXO41 directly binds to the SNAG domain of SNAIL and SLUG for their proteasomal degradation in breast cancer. This results in the attenuation of SNAIL family mediated EMT features. I hypothesize that the modulation of FBXO41 expression may provide a therapeutic strategy for treating metastatic breast cancer. Here, I also defined an adhesion GPCR, GPR110, which displayed aa high expression level in TNBC compared to luminal breast cancer, and that a high expression of GRP110 correlates with poor outcomes. In addition, I found that GPR110 activates KRAS and according to regulates EMT and CSCs in TNBC. In contrast, loss of GPR110 function results in EMT and CSCs attenuation and a better outcome prognosis in breast cancer patients. Collectively, these finding illustrates that the E3 ligase, FBXL16, FBXO41; and adhesion GPCR, GPR110, could be as novel therapeutic targets for metastatic breast cancer treatment. |유방암은 자주 진단되는 암이며 전 세계 여성들의 암 관련 사망의 주요 원인 이다. 유방암은 Luminal, HER2+, TNBC으로 나눌 수 있다. 세 수용체의 발현 이 모두 없는 TNBC 타입은 예후가 안좋고 공격성이 강하며 다른 유방암 아 형에 비해 쉽게 전이성이 있어 치료에 제한적이다. 또한, TNBC 환자의 경우 전체 생존율이 현저히 낮고 재발률이 높다. 따라서 TNBC 치료를 위한 새로 운 치료전략이 시급하다. 암 진행은 종양유전자를 활성화하고 특정 종양 억제 유전자의 기능을 방해할 수 있는 여러 유전자 메커니즘을 수반한다. 본 논문에서 유방암 진행에 관여 한 종양억제제 Fbox protein (FBXL16, FBXO41)과 종양유전자(GPR110)를 발 견했다. FBXL16은 TNBC 타입에서 69개의 f box 단백질 중 가장 낮은 발현 을 보임을 발견하였으며, HIF1α에 직접 결합하여 유비퀴틸레이션에 의한 HIF1α 단백질 분해를 통해 HIF1α 매개 EMT와 유방암의 혈관신생 특징을 약화시킴을 보였다. FBXL16 발현은 TNBC의 p38/miR135b-3p 축에 의해 억 제되었고, FBXL16 발현의 결여는 좋지 않은 임상 결과와 상관관계가 있다는 것을 발견했다. 또한, 전이성 유방암 타입에서 FBXO41이 비교적 가장 낮은 발현을 보였으며 예후 결과가 좋지 않은 것과 관련이 있다는 것을 발견했다. FBXO41은 유방암에서 SNAL과 SLUG의 SNAG 도메인과 결합을 하여 유비 퀴틸레이션을 통해 SNAIL, SLUG의 단백질 분해를 초래하는 것을 발견했으며 , 이로 인해 SNAIL, SLUG 매개 EMT 기능이 약화시킴을 발견했다. 따라서 FBXL16 또는FBXO41의 조절이 전이성 유방암 치료를 위한 치료 전략을 제 공할 수 있다고 제시한다. 추가적으로 내강 유방암에 비해 TNBC에서 GPR110의 발현 수준이 높으며, GRP110의 높은 발현은 좋지 않은 예후 결과 와 상관관계가 있음을 발견했다. GPR110높은 발현에 따라 KRAS 신호전달을 활성화하고 EMT와 CSCs으로 이어지며 유방암의 악성화와 상관관계가 있음 을 밝혔다. 대조적으로 GPR110 기능의 상실시켰을 경우 EMT와 CSCs감쇄를 초래하고 유방암 환자의 더 나은 예후를 발견했다. 결과적으로 이러한 발견은 F box 단백질인 FBXL16, FBXO41과 adhesion GPCR인 GPR110이 전이성 유방암 치료를 위한 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 보여준다.