CSF2 promotes EMT and angiogenesis through Src pathway in progressive breast cancer

Abstract

기저형(basal) 유방암은 유방암의 여러 종류 중 하나로 가장 악성화되어 있 으며 예후도 좋지 않은 암으로 잘 알려져 있다. 기저형 유방암은 삼중음성형 (triple-negatve) 유방암으로 불리는데 이는 에스트로겐, 프로게스테론 수용체 와 상피 성장 인자 수용체 2의 발현이 매우 낮기 때문에 세 가지 수용체를 표적 하여 치료하는데 매우 어려움을 겪고 있다. 따라서, 이러한 원인들로 인 하여 기저형 유방암을 치료할 수 있는 새로운 표적을 발견하고 그 기저의 신 호 과정에 대한 연구가 매우 중요하다. 본 연구에서는 CSF2 또는 GM-CSF라고도 하는 면역 반응 및 조혈에서 중 요한 역할로 가장 잘 알려진 사이토카인(분비 인자)이 기저형 유방암에서 매 우 높은 발현을 하고 있음을 유방암 환자군 데이터베이스 분석과 사이토카인 어레이 실험을 통해 발견하였으며 예후에도 악영향을 미친다는 사실을 밝혀내 었다. 이러한 CSF2는 기저형 유방암에서 Src/ERK/Elk 신호 전달 기전을 활 성화시킴에 따라 상피간엽이행과 종양 혈관신생을 촉진시킨다는 것을 확인하 였고 이 과정에서 자가분비 루프를 형성한다는 사실도 발견하였다. 결론적으로, 본 연구는 현재까지 표적치료가 개발되지 않은 기저형 유방암 에서 발현이 높은 CSF2 유전자를 찾아내어 새로운 바이오마커 및 표적 치료 로서의 가능성을 제안한다.|Colony-stimulating factor 2 (CSF2) also known as a granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) is a cytokine that plays a critical role in immune response and hematopoiesis. While epithelial-mesenchymal-transition EMT and angiogenesis have been recognized as therapeutic targets for the treatment of tumor progression and metastasis, the fundamental mechanism of CSF2 remains unclear in breast cancer. Here, I report the functional role of CSF2 in breast cancer progression. High expression of CSF2 induced CSF2R/Src activation, leading to Src-mediated EMT and angiogenesis in basal-type breast cancer. As a downstream signal of Src activation, ERK/Elk axis also regulated the expression of CSF2 and formed an autocrine loop of breast cancer progression. Multiple analyses including gene set enrichment analysis, tissue microarray assay, and Kaplan-Meier survival analysis, showed that elevated levels of CSF2 expression correlated with lower survival rates in patients depending on breast cancer types and lymph nodes status. These findings suggest that CSF2 is implicated in Src signaling to promote EMT and angiogenesis in metastatic breast cancer and serves as a putative therapeutic target for the treatment of basal-type breast cancer.