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Development of Branched PEG-Glycyrrhizin Nanoparticles for Improving Liver Cancer Treatment Efficacy

Title
Development of Branched PEG-Glycyrrhizin Nanoparticles for Improving Liver Cancer Treatment Efficacy
Other Titles
간암 치료 효능 향상을 위한 Branched PEG-글리시리진 나노입자 개발
Author
김민수
Alternative Author(s)
김민수
Advisor(s)
이동윤
Issue Date
2022. 2
Publisher
한양대학교
Degree
Master
Abstract
Glycyrrhizin (GL) is a natural product extracted from the root of licorice, and is an amphiphilic molecule composed of hydrophilic glucuronic acid and hydrophobic glycyrrhetinic acid. GL has lots of pharmacological properties including anti-viral, anti-inflammatory, anti-oxidative, antimicrobial and most importantly anti-cancer activities. In a recent study, it was found that GL induces cell cycle arrest in hepatocellular carcinoma (HCC), thereby causing apoptosis. However, when GL is delivered through intravascular, there is a disadvantage in that the delivery efficiency is lowered due to the binding of serum proteins. Furthermore, serum protein binding to GL lowering cell uptake efficiency of GL to cancer cells leads to x decrease of anti-cancer effect of GL. To solve these problems, I conjugated Poly (ethylene glycol) (PEG) to GL. PEG, FDA approved biocompatible polymer, upregulates blood circulation time by giving protein shielding effect to GL. To maximize effect of PEGylation, I chose branched type of PEG rather than linear type. I chemically conjugated bPEG to GL by Schiff’s base reaction and confirmed by 1H-NMR. Through MALDI-TOF analysis, I confirmed that molecular weight of bPEG-GL, and double-checked conjugated ratio of bPEG-GL by HPLC analysis. Nanoparticle size of bPEG-GL was measured by DLS sizer, which is about 300nm. And I confirmed that bPEG-GL has a protein shielding effect compared to GL by checking nano size in 10% FBS/DW solution checking over time. It was confirmed that bPEG-GL has better anti-angiogenesis and anti-cancer effects than GL, And I revealed that it is due to better cellular uptake efficiency. And through in vitro anti-cancer effect evaluation, it was confirmed that bPEG-GL enhances hepatocarcinoma cell cycle inhibition efficacy and reduces hepatocarcinoma cell metastasis. And also, increases inducing apoptosis rate of HCC cell. Through biodistribution and pharmacokinetics studies, I confirmed increased blood circulation time, which may affect upregulation of overall anti-cancer efficacy. Finally, some areas need to be supplemented, but bPEG-GL will be effective in treating HCC.|글리시리진(GL)은 감초 뿌리에서 추출한 천연물로서 친수성 glucuronic acid와 소수성 glycyrrhetinic acid로 구성된 양친매성 분자이다. GL은 항바이러스, 항염, 항산화, 항균 및 가장 중요한 항암 활성을 포함한 많은 약리학적 특성을 가지고 있다. 최근 연구에서 GL은 간세포 암종(HCC)에서 세포 주기 정지를 유도하여 세포 사멸을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, GL이 혈관내로 전달되는 경우, 혈청 단백질의 결합으로 인해 전달 효율이 저하되는 단점이 있다. 또한, GL에 결합하는 혈청 단백질은 암세포에 대한 GL의 세포 흡수 효율을 낮추어 GL의 항암 효과를 감소시킨다. 이러한 문제를 해결하기 위해 저는 Poly(ethylene glycol)(PEG)를 GL에 접합했다. FDA 승인 생체적합성 고분자인 PEG는 GL에 단백질 차폐 효과를 주어 혈액순환 시간을 상향 조절한다. PEGylation의 효과를 극대화하기 위해 linear type보다는 branched PEG를 선택했다. Schiff's base reaction을 통해 bPEG를 GL에 화학적으로 결합시키고 1H-NMR로 확인하였다. MALDI-TOF 분석을 통해 bPEG-GL의 분자량을 확인하였고, bPEG-GL의 conjugated ratio를 HPLC 분석으로 다시 확인하였다. bPEG-GL의 나노입자 크기는 약 300nm인 DLS sizer로 측정하였다. 그리고 시간 경과에 따른 10% FBS/DW 용액에서 나노 입자 크기를 확인하여 bPEG-GL이 GL에 비해 단백질 차폐 효과가 있음을 확인하였다. bPEG-GL이 GL보다 항혈관신생 및 항암효과가 우수한 것으로 확인되었으며, 이는 세포흡수효율이 우수하기 때문임을 밝혀냈다. 그리고 in vitro 항암 효과 평가를 통해 bPEG-GL이 간암 세포주기 억제 효능을 높이고 간암 세포 전이를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한 HCC 세포의 apoptosis 유도율을 증가시킨다. 생체 분포 및 약동학 연구를 통해 혈액 순환 시간이 증가하여 전반적인 항암 효능의 상향 조절에 영향을 줄 수 있음을 확인했다. 마지막으로 일부 영역은 보완이 필요하지만 bPEG-GL은 간암 치료에 효과적일 것이다.
URI
http://hanyang.dcollection.net/common/orgView/200000591441https://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/168209
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GRADUATE SCHOOL[S](대학원) > BIOENGINEERING(생명공학과) > Theses (Master)
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