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BTT-105 ameliorates hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver animal model

Title
BTT-105 ameliorates hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver animal model
Author
김혜영
Alternative Author(s)
김혜영
Advisor(s)
Dae Won Jun
Issue Date
2022. 2
Publisher
한양대학교
Degree
Doctor
Abstract
BTT-105 (1-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydroquinone), a hydroquinone derivative, is a potent anti-oxidant that was safe and tolerable in phase I clinical trial. This study examined the anti-fibrotic effect of BTT-105 in a mouse model of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) along with the underlying mechanisms. In vivo, efficacy of BTT-105 evaluated from three kinds of NAFLD models (methionine/choline deficient diet (MCD), high fat diet (HF) and western diet (WD)). Metabolomics and transcriptomics profiling analysis in liver tissues were conducted. In vitro, anti-fibrotic effect of BTT-105 assessed in human hepatic stellated cells (HSCs) and primary mouse HSCs. BTT-105 improved NAFLD activity score in three kinds of NAFLD animal models (MCD, HF, and WD). BTT-105 also decreased levels of hepatic pro-collagen and collagen fibers deposition in liver tissue. Metabolome and transcriptome analysis revealed that BTT-105 decreased lipid metabolites and increased antioxidants in NAFLD mice. In HepG2 cells, BTT-105 enhanced Nrf2-ARE reporter activity in a dose-dependent manner and increased the levels of antioxidant gene expression. BTT-105 showed inhibition of HSCs activation and migration. Gene expression profiling and protein expression showed that BTT-105 increased Nrf2 activation as well as decreased PI3K-Akt pathway in activated HSCs. BTT-105 attenuated ameliorates steatohepatitis and hepatic fibrosis.|배경: 하이드로퀴논 유도체인 BTT-105 (1-O-hexyl-2,3,5- trimethylhydroquinone)은 정상인 대상 1 상 임상 시험에서 1 일 2,000mg 까지 안정적이고 안전한 약물로 평가 받았습니다. 본 연구는 위 약물의 작용약리기전과 함께 비알코올성 지방간 동물 모델에서 BTT-105 의 간 보호 효과를 조사하였습니다. 방법: 3 가지 비알코올성 지방간 모델(메티오닌/콜린 결핍 식이(MCD), 고지방 식이(HF) 및 서양식 식이(WD))에서 BTT-105 의 효능을 평가했습니다. 간 조직에서 대사체학 및 전사체학 프로파일링 분석을 수행했습니다. 그리고 인간 간 성상 세포(HSC) 및 마우스 HSC 에서 BTT105 의 직접적인 항섬유증 효과를 평가하였습니다. 결과: BTT-105는 세종류의 NAFLD 동물 모델(MCD, HF 및 WD)에서 염증 수치 감소로 NAFLD 활성 점수를 개선했습니다. BTT-105 는 또한 간 조직에서 프로콜라겐 및 콜라겐 섬유 침착 수준을 감소시켰습니다. 대사체 58 분석은 BTT-105 가 NAFLD 마우스에서 지질 대사산물을 감소시키고 항산화제를 증가시키는 것으로 나타났습니다. HepG2 세포에서 BTT-105 는 Nrf2-ARE 리포터 활성을 용량 의존적으로 향상시켰고 항산화 유전자 발현 수준을 증가시켰습니다. BTT-105 는 간성상세포에서 활성화 및 이동의 억제를 보여주었습니다. 비알코올 지방간 동물 RNA 발현 프로파일링은 BTT-105 이 Nrf2 pathway 를 활성화하였음을 보여주었습니다. 또한, HSC 에서의 RNA 발현 프로파일링은 BTT-105 에 의해 SMAD2/3 및 PI3KAkt pathway 의 발현을 감소시키는 것을 확인 할 수 있었습니다. BTT-105 의 처리에 의해 HSC에서 Nrf2의 핵 내로의 이동이 증가하고 항산화제 유전자가 증가됨을 알 수 있었습니다. 결론: BTT-105 는 항산화 및 항염증 효과를 증가시켜 NASH 에 대한 간 손상을 보호하고 HSC 활성화에 대한 직접적인 효과를 통해 섬유화를 보호하였습니다. BTT-105 처리는 증가 된 Nrf2 발현과 관련이 있었지만, BTT-105 의 항섬유화 효능은 Nrf2 pathway 에 의존하지 않았습니다. 종합하면, BTT-105 는 부분적 Nrf2 활성화제와 PI3K-Akt pathway 억제제로의 이중 작용을 가지고 있습니다. 결론적으로, BTT-105 는 지방간염과 간 섬유증을 완화시킵니다.
URI
http://hanyang.dcollection.net/common/orgView/200000589737https://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/167706
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GRADUATE SCHOOL OF BIOMEDICAL SCIENCE AND ENGINEERING[S](의생명공학전문대학원) > TRANSLATIONAL MEDICAL SCIENCE(임상의과학과) > Theses (Ph.D.)
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