항체 매개 자가면역질환모델에서 spleen tyrosine kinase의 역할

Abstract

Spleen tyrosine kinase (Syk) plays a pivotal role in the activation of B cells and myeloid-lineage cells by transducing BCR- and FcR-triggered signals to diverse downstream pathways. Dysregulated activity of Syk can cause the development of antibody-mediated autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Therefore, Syk is regarded as a druggable target for therapeutic intervention in such diseases, but it remains to be fully evaluated. This study was undertaken to examine the efficacy of a novel Syk inhibitor SKI-O-703 in two models of such diseases. First, to examine the effect of SKI-O-703 on the progression of lupus nephritis, NZB/W F1 female mice at the autoimmunity-established phase were orally administrated with SKI-O-703. The levels of serum anti-dsDNA antibody, serum BAFF, and proteinuria and histopathologic manifestations of glomerulonephritis were significantly decreased in SKI-O-703-treated mice, and these effects were associated with hypoactivation of B cells, especially germinal center B cells, in the spleen. Second, BALB/c mice were injected with K/BxN serum to induce arthritis and orally administered with SKI-O-703. Upon treatment with SKI-O-703, clinical and histopathological scores were significantly decreased, with less numerous neutrophils and macrophages infiltrated into the synovial tissue. SKI-O-703 at a lower dose had a synergistic effect with anti-TNF antibody. Thus, these results provide evidence that a novel Syk inhibitor SKI-O-703 can attenuate the progression of autoantibody-mediated autoimmune diseases by inhibiting activation of B and innate inflammatory cells.|Spleen tyrosine kinase (Syk)는 B 세포 수용체 또는 Fcγ 수용체를 포함한 세포 표면 수용체의 하위에서 세포의 생존, 분화, 기능에 필수적인 역할을 한다. Syk의 과도한 활성화는 자가면역 상태를 일으킬 수 있고, 실제로 류마티스 관절염과 전신홍반루푸스와 같은 대표적인 자가면역질환 환자에서 Syk의 과발현이 보고되었다. 이 두 질환에서 자가항체가 과다생성되고, 관절 또는 콩팥 조직에 침윤되어 염증반응을 일으키는데, 이런 과정에 Syk이 관여하는지, Syk 억제제로 조절이 가능할지에 대한 연구가 미흡하였다. 이 연구에서는 두가지 자가면역질환모델에서 새로운 Syk 저해제인 SKI-O-703의 질환 제어 효능과 약리 기전을 조사하였다. 첫째로, 전신홍반루푸스 모델인 NZB/W 생쥐에서 SKI-O-703이 질병 진행을 억제시킬 수 있는지 조사하였다. 그 결과 약물 투여군에서 혈청내 항-DNA IgG 자가항체 역가가 감소하였으며, 비장종대가 감소하였고, B세포와 종자중심 반응에 관여하는 세포 수가 감소하였다. 또한 단백뇨 증상이 완화되고, 사구체신염의 조직병리학적 점수가 감소하였다. 둘째로, K/BxN 생쥐의 혈청을 정상 마우스에 주사하여 관절염을 유도한 생쥐에서 SKI-O-703이 질병 진행을 억제시킬 수 있는지 조사하였다. 대조군과 비교하여 고용량의 약물 투여 시 관절염 지수, 관절의 두께, 조직병리학적 지수가 현저히 감소하였다. 활막 내 호중구와 대식세포 침투가 감소하고, 림프절의 종자중심 B 세포수가 감소하였다. 또한 저용량의 SKI-O-703과 항 TNF 항체의 병용 투여로 시너지효과를 보였다. 그러므로, SKI-O-703으로 Syk을 통한 신호를 차단하면 B 세포의 항체분비세포로의 분화를 억제하고, 병소조직에 항체 침윤에 따른 선천염증 세포의 활성화를 억제 할 수 있다. 이를 통해 항체 매개 자가면역질환에서 새로운 Syk 억제제인 SKI-O-703의 질환 제어 효능을 입증하였다.