LIN28A-overexpression improves therapeutic potential of human somatic tissue stem cells through metabolic and mitochondrial reprogramming

Abstract

Developing methods to improve the regenerative capacity of somatic stem cells (SSCs) is a major challenge in regenerative medicine. Here, I propose the forced expression of LIN28A as a method to modulate cellular metabolism, which in turn enhances self-renewal, differentiation capacities, and engraftment after transplantation of various human SSCs. Mechanistically, in undifferentiated/proliferating SSCs, LIN28A induced metabolic reprogramming from oxidative phosphorylation (OxPhos) to glycolysis by activating PDK1-mediated glycolysis-TCA/OxPhos uncoupling. Mitochondria were also reprogrammed into healthy/fused mitochondria with improved functional capacity. The reprogramming allows SSCs to undergo cell proliferation more extensively with low levels of oxidative and mitochondrial stress. When the PDK1-mediated uncoupling was untethered upon differentiation, LIN28A-SSCs differentiated more efficiently with an increase of OxPhos by utilizing the reprogrammed mitochondria. This study provides mechanistic and practical approaches of utilizing LIN28A and metabolic reprogramming in order to improve SSCs utility in regenerative medicine.|체세포의 재생 능력을 향상시키기 위한 방법을 개발하는 것은 재생 의학에서 주요한 과제입니다. 본 연구에서는 LIN28A의 과발현을 통해 세포 대사를 조절하여 다양한 인간 SSC의 이식 후 자가 재생, 분화 능력, 생착 능력을 향상시키는 방법을 고안하였습니다. 역학적으로, 분화되지 않은 SSC에서 LIN28A는 PDK1 매개 해당과정-TCA/OxPhos 분리를 활성화하여 산화적 인산화(OxPhos)에서 해당과정으로의 대사 재프로그래밍을 유도했습니다. 미토콘드리아 또한 기능이 향상된 건강한/융합된 미토콘드리아로 재프로그래밍되었습니다. SSC는 재프로그래밍을 통해 낮은 수준의 산화 및 미토콘드리아 스트레스를 받게 되고 더욱 강한 세포 증식을 나타냈습니다. PDK1 매개 분리가 분화 중 해제되었을 때, LIN28A-SSC는 재프로그래밍된 미토콘드리아를 활용하여 OxPhos를 증가시켜 보다 효율적으로 분화되었습니다. 본 연구는 재생 의학에서 SSC의 유용성을 개선하기 위해 LIN28A와 대사 재프로그래밍을 활용하는 기계적이고 실용적인 접근 방식을 제공합니다.