결핵내성 발생과 관련 요인: 결핵전문병원 내원환자를 대상으로

Abstract

Background/Purpose It is important to identify when tuberculosis resistance occurs as it is a major cause of tuberculosis treatment failure, and to prevent further tuberculosis resistance by intervening in the appropriate related factors. Factors related to tuberculosis resistance include gender, being 40years of age or older, living in areas with high rates of past resistant tuberculosis, having previous contact with resistant tuberculosis patients, and comorbidities. Although various studies have been conducted to identify tuberculosis resistance and related factors, current case-control analysis studies centered on drug-sensitive tuberculosis patients and multidrugresistant tuberculosis patients are inadequate to determine the exact time it takes to develop tuberculosis resistance. In order to estimate and analyze the incidence rate of tuberculosis resistance and its related factors in patients hospitalized for the first time, this study uses patient information to provide the basic data to assist in preparing guidelines for preventing tuberculosis resistance.

Methods This study identified general characteristics and tuberculosis prevalence in 4,062 tuberculosis patients who first visited Masan National Hospital, a tuberculosis specializing hospital, from January 2015 to December 2020. Demographic and sociological characteristics were confirmed in 1,009 patients who underwent a drug sensitivity test to confirm the prevalence of tuberculosis resistance before tuberculosis treatment. Of these patients, 229 patients underwent additional tuberculosis resistance tests to confirm the incidence of resistance after treatment, of which 125 patients had developed tuberculosis resistance. This study then identified anti-tuberculosis resistance patterns and factors related to resistance in these 125 patients. All subjects were analyzed in categories of overall occurrence, gender, and age group. In order to confirm the occurrence of tuberculosis resistance, the subjects' resistance to 14 types of anti-tuberculosis drugs and the demographic and sociological characteristics of each type of resistance were confirmed through drug susceptibility testing and patient medical information. In order to determine when tuberculosis resistance initially occurred, the incidence rate by period was calculated through life table analysis and survival curves according to gender, age, and comorbid disease. As for the factors related to the occurrence of tuberculosis resistance, a Cox proportional risk model was performed to present the hazard ratio.

Results The positive prevalence of all subjects by tuberculosis test was 17.8 overall, 13.7 men, and 4.1 women per 100 years, and prevalence by the culture test was 20.2 overall, 15.4 men, and 4.6 women per 100 people. The positive incidence of anti-tuberculosis resistance test at each patients’ initial state as follows for the various groups of antituberculosis drugs. For the first oral agents, 7.4 patients in INH, 6 patients in RIF, 4.0 patients in EMB, 2.8 patients in PZA, and 4.9 patients in Rfb. For injectable agents, 3.2 patients in Sm, 1.2 patients in Km, 0.9 patients in Am, and 1.1 patients in Cm. For the fluoroquinolones, 2 patients for Lfx, 1.6 patients for Ofx, and 2 patients in Mfx. For the secondary oral gents, 2.9 patients for PTH, 1.2 patients for CS, and 1.5 patients for PAS. The initial incidence of tuberculosis at the time of treatment evaluation was 15 out of 1,009 patients who underwent tuberculosis resistance tests (2% cumulative incidence). Out of 163 patients with initial tuberculosis resistance, there were an additional 110 incidence of tuberculosis resistance (94% cumulative incidence), occurring up until 42 months. It was confirmed that both men and women develop initial resistance within the first 6 months, but only men developed additional resistance consistently from 6 to 42 months. As a result of analyzing the related factors of the occurrence of tuberculosis resistance, it was found that if the patient either developed an initial tuberculosis resistance, had a underweight BMI, had an accompanying disease, or developed the resistance within 6 months, there was an increased risk of resistance. An increased risk of additional tuberculosis resistance was found in patients either treated within Korea, with tuberculosis recurrence, with two side effects, with a tuberculosisrelated hospitalization experience, with recent administration of tuberculosis drugs, or with more than one year of hospitalization.

Conclusion The initial tuberculosis resistance was found to develop within the first 6 months, with additional resistance occurring between 6 to 42 months. For patients who develop resistance in the initial period should be managed carefully in their anti-tuberculosis drug regimen, with consistent drug resistance tests conducted. To prevent tuberculosis resistance, it is recommended to follow the tuberculosis management guidelines outlined by the Republic of Korea. If this is not possible, the patients’ specific situation must be carefully considered to heighten the success rate in order to prevent additional tuberculosis resistance. For the complete extermination of tuberculosis, we must consider the various factors of tuberculosis resistance when planning future projects as well as increasing efforts into research, evaluation and cooperation related to tuberculosis resistance. This study is predicted to be used in the management, prevention, and development of policy and new treatment plans for tuberculosis resistance. |연구배경 및 필요성 결핵내성 발생은 결핵 치료 실패의 주요 원인으로 결핵내성이 발생하는 시기를 파악하고 관련 요인에 대한 적절한 개입을 통해 결핵내성을 예방하는 것이 중요하다. 결핵내성 발생 관련 요인은 성별, 40세 이상인 경우, 과거에 결핵을 치료한 경험이 있거나 내성 결핵의 비율이 높은 지역에 거주하는 경우, 내성 결핵 환자와 접촉한 경력이 있는 경우, 동반질환 여부 등이 있다. 이전 연구에서 결핵내성과 관련 요인 등을 확인하며 다양하게 진행되어 왔지만, 기존 결핵내성 발생과 관련요인에 관한 연구들은 약제감수성 결핵 환자와 다제내성 결핵 환자를 중심으로 사례 관리(case-control) 분석 연구로 결핵내성 발생까지의 소요 시간을 함께 고려할 수 없어 결핵내성 발생 시기를 확인한 연구는 미비한 실정이다. 이 연구에서는 국가 결핵전문병원의 의무기록 자료를 이용하여 결핵 치료를 목적으로 최초 내원한 환자를 대상으로 결핵내성 발생 시기에 따른 발생률을 추정하고, 이와 관련 요인을 분석하여 결핵내성 발생 예방을 위한 지침을 마련하는데 기초자료를 제공하고자 한다.

연구방법 이 연구는 2015년 1월부터 2020년 12월까지 결핵전문병원인 국립마산병원에 의무기록 자료를 활용하여 결핵치료를 목적으로 최초 내원한 결핵 환자 4,062명을 대상으로 일반적 특성과 결핵 유병률을 확인하였다. 결핵치료 전 결핵내성 유병률을 확인하기 위해서 약제감수성 검사를 시행한 환자 1,009명을 대상으로 인구사회학적 특성을 확인하였다. 결핵치료 후 결핵내성 발생률을 확인하기 위해서 추가 결핵내성 검사를 시행한 환자 229명 중 결핵내성이 발생한 125명을 대상으로 항결핵제 내성 발생 양상과 내성 발생까지의 소요시간, 내성 발생 관련 요인을 확인하였다. 모든 분석 대상자는 전체, 성별, 연령대별로 나누어 비교 분석하였다. 대상자의 인구사회학적 특성에 따른 결핵내성 발생 양상을 확인하기 위해 대상자의 항결핵제 14종 내성 발생 여부를 확인하고, 결핵내성 발생 유형별 인구사회학적 특성을 확인하였다. 결핵내성이 발생한 시기를 확인하기 위해 생명표 분석을 통해 시기별 발생률을 산출하고 성별, 연령별, 동반질환 여부에 따른 생존곡선을 확인하였다. 결핵내성 발생 관련 요인은 Cox 비례위험모형을 실시하여 위험비(Hazard ratio)를 제시하였다.

연구결과 전체 대상자의 결핵 검사별 양성 유병률은 100인년당 도말 검사 기준 전체 17.8명, 남성 13.7명, 여성 4.1명으로 나타났으며 배양 검사 기준 전체 20.2명, 남성 15.4명, 여성 4.6명으로 나타났다. 초기 상태 시의 항결핵제 내성 검사 양성 발생률은 1차 항결핵제 INH 7.4명, RIF 6명, EMB 4.0명, PZA 2.8명, Rfb 4.9명, 주사제는 Sm 3.2명, Km 1.2명, Am 0.9명, Cm 1.1명, Fluoroquinolones는 Lfx 2명, Mfx 1.6명, Ofx 2명, 2차 경구제는 PTH 2.9명, CS는 1.2명, PAS는 1.5명으로 내성으로 나타났다. 치료 평가 시의 결핵내성 검사를 시행한 1,009명 중 최초 결핵내성 발생은 15명, 누적 발생률 2%이다. 결핵내성 추가 발생률은 초기 결핵내성이 있는 163명 중 110명, 누적 발생률은 94%이며 42개월까지 발생하는 것으로 나타났다. 최초 내성은 남성과 여성 모두 공통적으로 6개월 이내에 내성이 발생하는 것을 확인하였다. 추가 내성은 남성에서 6개월부터 42개월까지 지속적으로 내성이 발생하였다. 결핵내성 발생 관련 요인을 분석한 결과, 최초 결핵내성의 경우 BMI가 저체중인 경우, 동반질환이 있는 경우, 6개월 미만이 경우가 내성 발생 위험을 높이는 것으로 나타났다. 추가 결핵내성은 국내인 경우, 재발인 경우, 부작용이 2개인 경우, 결핵관련 입원 경력이 있는 경우, 최근 투약여부가 있는 경우, 입원일수가 1년 이상인 경우, 결핵치료 결과가 치료 완료인 경우 추가 내성 발생 위험을 높이는 것으로 나타났다.

결론 최초 내성은 6개월 이내에 발생하고, 추가 내성은 6개월부터 42개월까지 지속적으로 발생하는 것으로 나타났다. 최초 내성이 발생할 수 있는 환자는 결핵 치료가 시작된 초기 시점에 적절히 약제를 복용할 수 있도록 관리가 필요하며, 추가 내성이 발생할 수 있는 환자는 결핵 치료가 완료될 때까지 지속적으로 결핵내성 검사 시행을 권장하여야 한다. 결핵내성 발생을 예방하기 위해서는 우리나라에서 권고하는 결핵진료지침에 따라 표준 치료 요법을 따라야 한다. 불가피하게 결핵 표준 치료 요법을 따르지 못하는 경우에는 환자별 특성 요인을 고려하여 결핵 치료 요법의 치료 성공률을 높여야만 결핵 내성을 예방할 수 있다. 결핵 퇴치에 다가설 때까지 결핵내성 발생 요인들을 고려하여 사업을 계획하고 다양한 연구와 평가, 협력이 필요할 것으로 사료되며, 이 연구는 결핵내성 예방 및 관리를 위한 정책마련과 결핵내성 발생 요인들이 적용된 진료 지침 개발에 활용될 수 있다.