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Efficient Access to N-Sulfonylated Ynamides and 2-Amido-3-bromobenzo[b]thiophenes from Bromoalkyne in Alcohols

Efficient Access to N-Sulfonylated Ynamides and 2-Amido-3-bromobenzo[b]thiophenes from Bromoalkyne in Alcohols
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알코올 용매에서 브로모알킨으로부터 N-술포닐 인아미드와 2-아미도-3-브로모벤조티오펜으로의 효율적인 접근법 : 파트1: 마이크로파에 의한 구리촉매하에서 브로모알킨으로부터 술포닐 인아미드의 빠른 합성 파트 2: 브로모알킨으로부터 인아미드 형성과 Selectfluor를 매개로 한 고리화반응을 통한 2-아미도-3-브로모벤조티오펜의 원-포트 합성
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Issue Date
2022. 2
파트 1: 마이크로파에 의한 구리촉매하에서 브로모알킨으로부터 술포닐 인아미드의 빠른 합성 인아미드는 유용한 구성 요소로 합성 화학 분야에서 널리 사용되어 왔다. 질소 원자의 존재로 인한 알킨 결합의 강한 분극화는 인아미드의 위치 선택성, 입체 선택성을 높여준다. 이러한 빌딩 블록에 대한 관심이 증가함에 따라, 효율적이고 견고하며 안정한 합성법의 개발이 많은 주목을 받고 있다. 인아미드를 합성할 수 있는 일반적인 합성법으로는 구리 및 철과 같은 전이 금속 촉매 하에, 알킨과 아미드 사이의 C-N 교차 결합 반응이 널리 알려져 있다. 그러나 이 합성법들은 고온(약 80 ℃)에서 긴 반응 시간(12~16 시간)을 필요로 한다. 그리하여 최근 우리는 구리 촉매 조건에서 알코올 용매를 사용하면, 기존에 알려져 있던 합성법들에 비해 인아미드의 합성을 위한 반응 시간이 극적으로 단축할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 마이크로파의 조사를 통하여 10 분만에 브로모알킨의 아미드화 반응으로 인해 인아미드가 합성되었다. 키워드: N-술포닐화 인아미드, 마이크로파, 알코올, C-N 짝지음 반응 파트 2: 브로모알킨으로부터 인아미드 형성과 Selectfluor 를 매개로 한 고리화반응을 통한 2-아미도-3-브로모벤조티오펜의 원-포트 합성 벤조티오펜은 의약 화학 분야에서 널리 연구되어 온, 생물학적으로 중요한 골격으로 지난 수십 년 동안 많은 주목을 받았다. 특히 3-할로겐화 벤조티오펜은 치환 반응이나 교차 짝지음(C-C 혹은 C-N) 반응을 통해 구조적인 확장이 쉽다는 장점이 있다. 최근 우리 그룹은 C-N 교차 짝지음 반응 및 산화 반응을 통한 브로모사이클화 반응에 기초한 2-아미도-3-브로모벤조티오펜의 원-포트 합성법을 개발했다. 이 방법을 통해 C2 위치에 다양한 설폰아미드 치환기를 가진 벤조티오펜을 얻을 수 있으며, C-N 교차 짝지음 단계에서 생성된 브로민 음이온의 재활용을 통해 C3 위치에 브로민 원자를 도입할 수 있다. 산화적 순환은 Selectfluor 에 의해 발생하며 이러한 브로민 음이온의 재활용은 이전에 보고된 바 없다. 키워드: 벤조티오펜, Selectfluor, 원-포트 반응, 산화적 브로모사이클화 반응|Part I: Microwave Assisted Rapid Synthesis of Cu-Catalyzed Sulfonylated Ynamides from Bromoalkyne Ynamides are useful building blocks and have been widely used in synthetic chemistry. The strong polarization of the alkyne bond due to the presence of N-atom allows ynamides to undergo highly efficient, regio- and stereoselective transformations. As a result of this increased interest for these building blocks, there is a strong demand for the development of efficient, robust, and reliable methods for their synthesis. A general method for the preparation of ynamides is a transition metal such as Cu and Fe catalyzed C-N cross-coupling reaction between alkynes and amides. However, these methods require a long reaction time of 12 to 16 hours at high temperature (about 80 ℃). Recently, our group discovered that using protic solvent under Cu-catalyzed condition dramatically reduced reaction time for the preparation of ynamide compared to the conventional methods. In addition, microwave irradiation more accelerates the reaction rate for amidation of alkynyl bromide to afford ynamides in 10 minutes. Part II: One-pot Synthesis of 2-Amido-3-bromobenzo[b]thiophene via Ynamide Formation and Selectfluor-Mediated Oxidative Bromocyclization from Bromoalkyne Benzo[b]thiophenes are biologically important scaffold that have been widely studied in medicinal chemistry field. Thus, synthesis of benzo[b]thiophenes has attracted great attention over the past few decades. In particular, 3-halogenated benzo[b]thiophene is easy to expand the structure thought substitution and cross coupling (C-C or C-N) reactions. Recently, our group has been developed a one-pot synthesis of 2-amido-3-bromobenzo[b]thiophenes based on C‒N coupling and oxidative bromocyclization reactions. This method enables a modular approach to obtain diverse sulfonamide substituents at the C2 position of benzo[b]thiophene and also introduce Br atom at the C3 position through recycling of Bromide anion generated in the C-N bond coupling step. Oxidative cyclization was driven by Selectfluor and represents a previously unreported recycling method for the bromide anion.
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