Development of novel rebamipide-loaded spray-dried microspheres with enhanced oral bioavailability

Abstract

In this study, novel rebamipide-loaded solvent-evaporated microspheres (RSM) with enhanced drug solubility and oral bioavailability has been developed utilizing meglumine, an alkalizing agent. The influence of carriers on the drug solubility alone, and on the solubility and dissolution of drug in the RSM were investigated. Among the alkalizing agents and hydrophilic polymers tested, meglumine and polyvinyl alcohol (PVA) showed the highest drug solubility and dissolution rate, respectively. Many RSMs were manufactured with various amounts of meglumine and PVA using distilled water, and their drug solubility and dissolution were determined. The physicochemical properties, employing scanning electron microscopy, differential scanning calorimetry and powder X-ray diffraction, and the dissolution and pharmacokinetics of the chosen RSM in rats were assessed by comparing rebamipide powder and a commercial tablet. Among the RSMs tested, the one composed of rebamipide, meglumine and PVA at a weight ratio of 3:1.75:6 showed the highest drug solubility and dissolution rate. This RSM with a smooth spherical form significantly decreased the particle size and modified the amorphous rebamipide. Furthermore, the drug solubility, dissolution rate, plasma concentrations, AUC and Cmax values of RSM were significantly higher than those of the drug powder and commercial tablet. Compared to the drug powder, the RSM had an approximately 4,500- and 2-fold higher drug solubility (11.9 ± 0.7 vs. 47,353.2 ± 3,645.8 µg/mL) and AUC (530.4 ± 203.7 vs. 1,244.8 ± 286.4 ng·h/mL), respectively. Thus, this RSM system developed with distilled water and meglumine is recommended as an oral water-insoluble rebamipide-loaded pharmaceutical product.|본 연구에서, 알칼리화제인 메글루민을 사용하여 강화된 약물 용해도와 생체이용율을 갖는 신규한 레바미피드를 탑재하고 용매증발법을 통하여 제조하는 마이크로스피어(이하 RSM)를 개발하였다. 약물 단독의 용해도와 RSM내의 약물의 용해도와 용출에 대한 담체의 영향을 조사하였다. 시험된 알칼리화제 및 친수성 폴리머 중에서, 메글루민과 폴리비닐알코올(PVA)은 각각 가장 높은 약물 용해도와 용출 속도를 나타냈다. 정제수와 다양한 양의 메글루민과 PVA를 사용하여 많은 RSM들을 제조하고, 약물의 용해도와 용출율을 측정하였다. 이런 방법을 통해 선택된 RSM은 주사전자현미경법, 시차주사열량측정법 및 분말 X선 회절법을 사용 물리화학적 특성을 확인 하였으며, 레바미피드 분말과 상업용 정제와 함께 용출율 및 약동학적인 비교 평가를 진행하였다. 시험 된 RSM 중에서, 레바미피드, 메글루민 및 PVA로 구성된 중량비가 3 : 1.75 : 6 인 것이 가장 높은 약물 용해도 및 용해 속도를 나타냈다. 매그러운 구체 형태를 갖는 이 RSM은 입자크기가 상당히 감소되었으며, 비결정형으로 레바미피드를 변형하였음이 밝혀졌다. 또한 이 RSM에서는 약물 용해도, 용출속도, 혈장에서의 농도, AUC 및 Cmax 값이 레바미피드 분말과 상업용 정제 보다 매우 높았다. RSM은 레바미피드 분말 대비 약 4,500배 높은 약물용해도(47,353.2 ± 3,645.8 vs 11.9 ± 0.7 µg/mL) 와 2배 높은 AUC(1,244.8 ± 286.4 vs 530.4 ± 203.7 ng·h/mL)를 각각 나타냈다. 이와 같이 본 연구에서 정제수, 메글루민, 폴리비닐알코올로 개발된 RSM시스템은 경구용 수 불용성 레바미피드 탑재 제약 제형으로 권장된다고 할 수 있다.