Development of a novel controlled-release single-layered fimasartan tablet for minimized drug side effects

Abstract

피마사르탄은 경증에서 중등도의 고혈압 치료에 사용되어 선택적 안지오텐신 Ⅱ 수용체 1형 (AT1)의 길항제로 작용하며, 발사르탄보다 친화력이 좋은 것으로 알려져 있다. 일반적으로 고혈압 약물의 부작용은 혈압 감소로 인한 어지러움과 두통이 있는데 이러한 부작용은 약물이 투여된 이후 약물의 최고 혈중 농도(Cmax)가 높아져 생기는 경우가 주된 이유이다. 따라서 본 연구의 목적은 기존 제품인 카나브정에 비해 약물의 최고 혈중 농도(Cmax)는 감소시키고 혈중 농도(AUC)는 유지하여 약효는 동일하지만 부작용을 최소화하는 새로운 경구용 고혈압 치료제 피마사르탄을 만드는 것이다. 이러한 신규 서방출성 단일정은 기존의 서방출 제제와는 다르게 용출 시작 60분 이내에 빠르게 진행되고, 60분 이후부터 240분까지 지속적인 방출 양상을 보이는 제어 방출의 특성을 가지게 된다. 현재 약물이 초기에 속방방출을 하고 이후 서방용출을 하는 특이적인 서방출 제형은 속방정 및 서방정으로 이루어지는 이층정을 제조하는 방법이 있다. 그러나 이층정 제조는 일반적인 타정기가 아닌 특수한 타정기를 필요로 하고, 제조 시 상층과 하층의 혼입 등 많은 위험요소를 가지고 있어 일반 정제의 제조에 비해 많은 비용이 드는 단점이 있다. 그에 비해 신규 서방출성 단일정은 기존의 설비사용이 가능하고 일반적인 정제 제조 기술로 얻을 수 있어 위험요소가 낮으며 경제적인 측면에서 이층정에 비해 매우 유리하다. 본 연구에서는 신규 피마사르탄 서방출성 단일정을 제조하기 위해 약물과 함께 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 스테아린산 마그네슘 등 부형제들을 사용 되었다. 약물과 미결정 셀룰로오스를 유동층 과립건조기에 넣고 하이드록시프로필셀룰로오스를 결합제로 사용하여 습식과립을 제조하였다. 완료된 습식과립에 미결정 셀룰로오스와 서방성 부형제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 추가하여 혼합하고 타정 하여 단일정을 제조하였다. 제조된 정제들은 위에서의 방출을 확인하기 위해 인공위액 (pH 1.2) 900 ml에서 미국약전 제 2 법인 패들법으로 37 ℃에서 용출시험을 진행하였다. 용출시험 결과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율이 1시간 이후 방출양상의 기울기 및 직선성과 관련이 있어 정제의 서방성 성질에 영향을 주고, 미결정 셀룰로오스의 비율은 60분까지의 용출양상에 변화를 나타내어 정제의 속방성 특성에 영향을 주었다. 본 연구에서 제조된 단일정 처방들 중에서 습식과립에서의 주성분 피마사르탄과 부형제인 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 후 혼합에서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 마그네슘 스테아르산 중량 비율이 35.1:5.3:0.5:5.3:53.2:0.5인 단일정에서의 약물이 60분까지 약 45 % 용출되어 기존 제제보다 낮았고, 240분에서 약 60 % 용출되어 기울기가 0.0929로 지속적인 방출양상을 보였다. 따라서 상기 처방을 비글견을 이용하여 기존 제제와 생물학적 동등성 시험을 실시하였다. 신규 피마사르탄 서방성 단일정은 기존 제제와 유사한 혈중농도를 가지지만 약물의 최고 혈중 농도(Cmax)는 유의적으로 약 2.8배 감소 하였다. |Fimasartan has been used for the treatment of mild to moderate hypertension. This drug provides a selective angiotensin II type 1 (AT1) receptor antagonist effect, and its affinity for the AT1 receptor was greater than that of losartan. Fimasartan was new addition to the ARB class antihypertensive drugs was successfully approved by the Korean Food and Drug Administration (KFDA) in September 2010 as brand name the Kanarb® for the management of hypertension. Hypertension drugs should be taken continuously at a fixed time. Typically, the side effects, such as dizziness and headache, caused by blood pressure decrease were dependent upon the plasma concentration of the drug and its relatively high Cmax. Thus, the aim of this study was to develop a novel controlled-release single-layered fimasartan tablet for minimized drug side effects by maintaining the AUC and decreasing the high Cmax. This tablet system allowed for immediate release of the drug within 60 min due to the burst effect that occurs at the start of dissolution. In general, conventional controlled release systems can be prepared using special techniques including double-layered tablets and core tablets consisting of a immediate-release layer and sustained release layer. However, double-layered tablets require a special manufacturing process that can result in a very high cost. Unlike typical controlled-release systems, this new technology for controlled release was single-layered, and these fimasartan tablets can be produced using a conventional tablet manufacturing process that may be economically advantageous. In addition, the sustained release single tablet did not have any special technique, so there was no appear dose pumping effect. To develop a controlled-release single-layered fimasartan tablet, the active drug and microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) were granulated by using hydroxypropylcellulose (HPC) as a granule binder. Then, hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC) and other post granules, microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) and magnesium stearate, were added, following compressing process. The release profiles of these tablets were evaluated according to USP dissolution II with a paddle apparatus in buffer solution at pH 1.2. The hydroxypropylcellulose and hydroxylpropylmethylcellulose markedly affected the prolonged-release slope and the linearity after 60 min, controlling of the sustained release property. In this study, prolonged-release slopes were investigated to determine the amount of drug that was dissolved according to a dissolution rate gradient measured between 60 min and 240 min. The amounts of microcrystalline cellulose considerably influenced the dissolution rate at 60 min, thus allowing for control of the rapid dissolving property. In particular, the tablet composed of fimasartan, microcrystalline cellulose (Avicel PH101), hydroxypropylcellulose (HPC) in the intra granule, and hydroxylpropylmethylcellulose(HPMC) microcrystalline cellulose (Avicel PH102) and magnesium stearate post granule at a weight ratio of 35.1:5.3:0.5:5.3:53.2:0.5 exhibited a release rate of approximately 45 % at 60 min, 65 % at 240 min and leading to controlled release effect with excellent linearity. Therefore, this single-layered tablet could be a potential candidate for a novel controlled release single-layered fimasartan tablet.