β-lapachone induced mitochondrial biogenesis and attenuation of glucose metabolism shifts M1 to M2 macrophage in mouse colitis model

Abstract

β-lapachone은 분홍 트럼펫 나무의 내피에서 추출된 천연물로써 항암효과를 가진다고 알려져 있다. β-lapachone은 NAD(P)H 퀴논 산화 환원 효소 (NQO-1)의 기질로써 세포질에서 NQO-1과 결합하고, 결합된 NQO-1은 구조적으로 나프토퀴논 형태를 띠던 β-lapachone을 산화시켜 세미퀴논 형태를 띠게 한다. 이때 세미퀴논의 형태는 매우 불안정하여 다시 나프토퀴논으로 돌아가려는 성질을 갖는데, 이때 나프토퀴논으로 환원되는 과정에서 초산화물이 생성되게 된다. 암세포는 NQO-1이 일반 정상세포보다 과발현된다는 특징을 갖고 있고, 암세포에서 과발현된 NQO-1과 β-lapachone이 결합하여 일어나는 산화 환원 반응 과정에서 많은 양의 초산화물이 생성되게 된다. 이로 인하여 암세포는 DNA에 손상을 입게 되고 세포 괴사가 유발된다. 이렇듯 작용 기전이 명확히 밝혀진 β-lapachone의 항암 효과와는 달리, β-lapachone의 항염증 효과에 대한 연구는 많이 이루어지지 않았다. 본 연구에서는 β-lapachone이 NQO-1과 결합하여 NAD(P)H를 NAD(P)+로 산화시키고, 이로 인하여 높아진 NAD(P)+/NAD(P)H 농도에 의해 NAD 의존 탈아세틸 효소인 SIRT1이 활성화된다는 것을 확인하였다. 활성화된 SIRT1에 의하여 글리세린산인산 뮤타아제는 탈아세틸화되어 해당 과정의 감쇠를 유발하는 것을 확인하였고, PGC-1α 또한 탈아세틸화 되어 미토콘드리아의 생합성을 증가시킨다는 것을 것을 밝혔다. 결과적으로 이러한 현상들을 종합하였을 때, M1 대식세포의 표현형이 M2 대식세포로 분극화가 일어날 가능성을 제시하였고, 이를 대식세포의 마커 단백질의 전사량 변화를 통해 확인하였다.