The associations of multiple nutrient intakes with type 2 diabetes incidence based on the CAVAS (Cardiovascular Disease Association Study) Cohort

Abstract

Nutrients and foods are not typically consumed in isolation, thus intakes of many individual dietary constituents are highly correlated. This makes it difficult to examine the real association between dietary components and health outcomes. Current approaches to address these issues, such as dietary pattern analysis, not only have yielded a lot of insights, but also have critical limitations, such as —not specifying specific nutrients responsible for the disease risk. The aim of this study was to identify critical nutrients out of multiple nutrients assessed by the food frequency questionnaire (FFQ) with T2D incidence, reflecting the complexity of diet among 11,795 adults aged 40 or old from the Cardiovascular Disease Association Study (CAVAS) cohort. Participants, who were enrolled between 2005 and 2011, were followed up from 2007 to 2017. Among 11,795 participants, 869 (men: n=383, 8.71%; women: n=486, 6.57%) T2D cases were diagnosed. Dietary assessment data were collected by a validated food frequency questionnaire (FFQ) at the baseline survey and also at re-visit for follow-up examination. A total of 35 nutrients were calculated by cumulatively averaging their intakes before censoring. To identify the association of multiple exposures with T2D risk, we applied four statistical methods: Poisson regression, elastic net regression, restricted cubic smoothing spline, and Bayesian kernel machine learning regression. In Poisson regression and elastic net regression, the significant linear association of protein and copper with increased risk of T2D were observed among men (Incidence rate ratios: IRRPoisson = 1.29, p-value < 0.001 for protein; IRRENET = 4.805, q-value < 0.001 for protein; IRRPoisson = 1.16, p-value = 0.006 for copper; IRRENET = 1.38, q-value < 0.001 for copper). The significant linear association of glycaemic load and total isoflavone with risk of T2D risk were observed among women (glycaemic load: IRRPoisson = 1.22, p-value = 0.008; IRRENET = 3.28, q-value = 0.015; total isoflavone: IRRPoisson = 0.83, p-value = 0.008; IRRENET = 0.66, q-value = 0.002). In the restricted cubic smoothing spline, most dietary nutrients (except for protein, retinol, vitamin E, vitamin K, vitamin B2, niacin, vitamin B5, phosphorus, chloride, iron, zinc, copper, selenium, and cholesterol in men; except for animal fat, retinol, vitamin D vitamin B5, vitamin B7, zinc, copper, and selenium in women) was nonlinearly associated with incidence risk of T2D. In Bayesian kernel machine regression, dietary protein was important nutrient contributing T2D risk in men (Posterior inclusion probability, 0.70). Dietary CHOs and protein were positively associated with increased risk of T2D among men (Risk differences: RD, 0.36; 95% CI, 0.02−0.71 for CHOs; RD, 0.62; 95% CI, 0.25−0.99 for protein) while any dietary nutrient was not associated with T2D risk among women. Taken all results from four statistical methods, higher intake of protein may be associated with increased risk of T2D among non-diabetic men aged ≥ 40 years, and it may suggest that protein may have a single association with T2D in this population, even considering multicollinearities with other nutrients. However, first, diverse results in four statistical approaches indicate a possibility of unmeasured confounders. It could not be ruled for the finding on protein intake and thus further study is needed to confirm this finding in other large prospective cohort studies. Second, it may not mean that non-significant finding of a specific nutrient, fixing all other nutrient intakes, is not that the specific nutrient is not biologically associated with T2D risk. Rather, it may mean that no single association remained when considering all collinearities with other nutrients. Nevertheless, this data-driven approach on the association of a specific component with health outcome capturing dietary complexity and the scientific hypothesis-driven approach based on biological mechanisms may be a complementary approach in nutritional epidemiological researches. |[연구배경 및 목적] 영양소와 식품은 일반적으로 분리되어 섭취되지 않기 때문에, 개별 식이성분(dietary component)들은 서로 간에 상관관계가 있다. 이러한 점으로 인해 식이 성분과 건강 결과 사이의 실제 연관성을 조사하는 것은 어렵다. 이러한 문제를 해결하기 위해 제안된 식이 패턴 (dietary pattern) 연구를 통해 많은 통찰력을 얻었지만, 식이 패턴 연구는 질병 발생을 초래하는 특정 영양소를 명시할 수 없다는 한계를 가지고 있다. 따라서 이 연구에서는 Cardiovascular Disease Association Study (CAVAS)의 40 세 이상 성인 11,795 명의 식이의 복잡성을 반영하여, 식품섭취빈도조사(food frequency questionnaire, FFQ)에 의해 평가된 다중 영양소와 당뇨병 발생과의 연관성을 조사하고자 한다.

[연구방법] 본 연구에서 사용한 CAVAS는 2005년부터 2011년까지 기반조사, 2007년부터 2017년까지 추적 관찰 조사가 수행된 데이터로 연구참여자 11,795명 중 869명(남성: n=383, 8.71%, 여성: n=486, 6.57%)이 당뇨병이 발생하였다. 식이 평가는 기반조사와 후속조사를 위한 재방문 시 검증된 FFQ에 의해 수집되었고, 본연구에 이용된 영양소는 총 35개로 중도절단 전까지의 영양소 섭취량을 누적 평균하여 계산되었다. 당뇨병 발생 위험에 대한 영양소의 다중 노출의 영향을 규명하기 위해 포아송 회귀 분석 (Poisson regression), 신축망 회귀 분석 (elastic net regression), 큐빅 스플라인 회귀분석 (restricted cubic smoothing spline), 베이지안 커널 기계 회귀 (Bayesian kernel machine learning regression)을 적용했다.

[연구결과] 포아송 회귀와 ENET 분석 결과, 남성에서 단백질과 구리 섭취는 당뇨병 발생 위험과 양의 선형 연관성이 나타났다 (Incidence rate ratios: IRRPoisson = 1.29, p-value < 0.001 for protein; IRRENET = 1.38, q-value < 0.001 for copper). 여성에서 당부하지수(GL)는 당뇨병 발생 위험을 높이는 것으로, 총 이소플라본은 당뇨병 발생 위험을 낮추는 것으로 나타났다 (GL: IRRPoisson = 1.22, p-value = 0.008; IRRENET = 0.66, q-value = 0.002). 큐빅 스플라인 분석결과, 선형적 연관성이 나타나지 않았던 식이 영양소의 상당수가 당뇨병 발생 위험과 비선형 연관성을 보였다 (CHOs, vegetable fat, animal fat, fiber, vitamin A, β-carotene, vitamin D, vitamin C, vitamin B1, vitamin B6, vitamin B7, folate, vitamin B12, calcium, sodium, potassium, magnesium, iodine, total isoflavones, and GL in men; CHOs, vegetable fat, protein, fiber, vitamin A, β-carotene, vitamin E, vitamin K, vitamin C, vitamin B1, vitamin B2, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, calcium, phosphorus, sodium, chloride, potassium, magnesium, iron, manganese, iodine, cholesterol, total isoflavones, and GL in women). 베이지안 커널 기계 회귀분석 결과, 남성에서 단백질 섭취가 당뇨병 발생에 가장 많이 기여했으며 (Posterior inclusion probability, 0.70), 여성에서는 당뇨병 발생에 기여하는 영양소는 없었다. 남성에서 탄수화물 섭취와 단백질 섭취와 당뇨병 발생 위험 사이의 양의 연관성을 확인하였으나, 여성에서 당뇨병 발생 위험과 연관성을 보이는 영양소는 없었다 (Risk differences: RD, 0.36; 95% CI, 0.25−0.99 for protein).

[결론] 이 네 가지 통계적 방법의 모든 결과를 종합하여, 40세 이상의 남성에서 단백질 섭취가 많을수록 당뇨병 발생 위험이 증가했으며, 이는 다른 영양소와의 다중공선성을 고려하더라도 단백질이 본 연구집단에서 당뇨병 발생에 있어 단일 연관성을 가질 수 있음을 시사한다. 그러나, 첫째, 네 가지 통계적 접근법의 다양한 결과들은 측정되지 않은 변수의 교란효과의 가능성이 있음을 시사한다. 따라서 단백질과 당뇨병 발생 위험 간에 연구결과는 추후에 다른 대규모 전향적 코호트 연구에서 확인할 필요가 있다. 두번째로는, 다른 모든 영양소 섭취량을 통제했을 때, 특정 영양소가 당뇨 발생과 연관성이 나타나지 않았다고 해서 당뇨발생 위험과 생물학적으로 연관되어 있지 않다는 의미는 아니다. 오히려 다른 영양소와의 모든 공선성을 고려할 때 단일 연관성이 남아 있지 않음을 의미할 수 있다. 그럼에도 불구하고 영양역학 연구에서 특정 요인과 건강 결과의 연관성을 조사할 때, 식이의 복잡성을 포착할 수 있는 데이터 기반 접근방식(data-driven approach)과 생물학적 메커니즘에 근거한 과학적 가설 기반 접근방식(hypothesis-driven approach)은 서로 보완적이 될 수 있을 것으로 사료된다.