Total syntheses of natural indole alkaloids via modified Fischer indole synthesis

Abstract

Indole is arguably the most frequently encountered molecular scaffold in nature. A wide variety of important biological properties and molecular architectures exhibited by many indole-containing natural products have made them attractive synthetic targets over the years. Accordingly, many elegant synthetic methods and strategies to indole structure have been devised. Among those, the classical Fischer indole synthesis (FIS) is one of the most straightforward synthetic methods and thus utilized in the synthesis of some aspidosperma type alkaloids. However, general application to other polycyclic indole alkaloids is significantly hampered by the intrinsically poor regiochemical control, when it requires the formation of ene-hydrazines from unsymmetrical cyclic ketones. We have previously developed alternative strategies involving direct formation of ene-hydrazides from aryl halides or enol triflates. In this thesis, we present systematic applications of our modified FIS methods to the syntheses of (+)-decursivine, (+)-uleine and (-)-tubifolidine. In the asymmetric synthesis of (+)-decursivine, our intramolecular Fischer indole synthesis allowed a de novo construction of the 3,4-fused tricyclic indole ring system. Subsequent enantioselective Rh-carbenoid mediated intramolecular C-H insertion reaction completed the asymmetric total synthesis of the (+)-decursivine. In the syntheses of (+)-uleine and (-)-tubifolidine, the regioselective enol triflates formations from 2-azabicyclo[3.3.1]nonane ketones followed by indolizations allowed the efficient construction of key indole intermediates.|인돌은 자연계에서 가장 자주 발견되는 구조이다. 많은 인돌 기반의 천연물은 다양한 생물학적 특성과 분자 구조를 갖고 있어서, 인돌은 매우 오랜 동안 매력적인 합성 대상 물질이었다. 따라서, 인돌 구조를 만들기 위한 많은 합성방법들이 고안되고 사용되었다. 그 중 피셔 인돌화 반응은 인돌 알칼로이드를 효율적으로 합성하는 가장 직관적인 합성 방법 중 하나이다. 피셔 인돌화 반응을 응용한 두 가지 방법을 개발하여 천연물의 전합성에 적용했다. (+)-decursivine의 비대칭 전합성을 분자내 피셔인돌화 반응을 이용해서 달성했다. 분자내 피셔 인돌화 반응으로 3,4-융합된 삼중고리인돌 구조를 합성했고, 이어서 로듐 C-H insertion 반응으로 (+)-decursivine을 합성 할 수 있었다. 위치 선택적 피셔 인돌화 반응을 이용한 (+)-uleine 및 (-)-tubifolidine에 대한 새로운 비대칭 합성 경로를 개발했다. 2-azabicyclo[3.3.1] nonane ketone으로부터 위치 선택적으로 합성된 ene-hydrazide로 원하는 구조의 인돌 물질을 높은 수율로 합성했고, 목표 천연물을 효율적으로 합성 할 수 있었다. 이 합성 전략은 aspidosperma 알칼로이드의 전합성에도 활용될 수 있다.